Science亮点 | 不作用于SGLT2的SGLT2抑制剂抑制心脏衰竭的分子机制

撰文丨存中一贯

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2）抑制剂（SGLT2i）是一类口服降糖药物，现已成为心力衰竭（heart failure,HF）患者的一线治疗药物【1】。SGLT2i最初研发的目的是：通过抑制肾脏近端小管中SGLT2介导的葡萄糖重吸收，促进T2DM患者经尿液排糖。但在针对T2DM患者开展的III期临床试验中，SGLT2i可降低不良心血管事件，该获益主要来源于其强大的心衰保护作用，且与T2DM病情严重程度无关【2】。

然而，心脏组织中并不表达SGLT2，但多项研究表明，SGLT2i对离体心肌细胞或离体心脏可产生直接效应；同时，在小鼠实验中，无论动物是否存在SGLT2基因敲除，给与SGLT2i治疗均可同等程度减小心肌缺血-再灌注后的梗死面积【3-4】。上述研究表明，SGLT2i对心衰的保护作用并不依赖于SGLT2基因的表达，因此，SGLT2i发挥心衰保护作用可能通过一种“脱靶效应”来实现，心脏或者心肌细胞中可能存在SGLT2i新的作用靶点。

近日，来自美国宾夕法尼亚大学的Zoltan Arany带领团队在Science发表了他们最新的研究成果，题目是：SGLT2 inhibitors activate pantothenate kinase in the human heart，他们发现，SGLT2i能够直接结合并别构激活泛酸激酶1（PANK1），加速心肌辅酶A的生成，全面激活氧化代谢，从而改善衰竭心肌的收缩与舒张功能。

为了探究SGLT2i对心力衰竭的保护作用，研究人员建立了离体心脏组织块灌流技术（图1）：取心脏移植受者或供体心脏的室间隔（IVS）组织块（平均重量7g），采用Krebs-Henseleit缓冲液灌流，缓冲液中加入生理浓度的心脏能量底物，其中多种底物采用重同位素进行标记，包括[6,6²H] 葡萄糖、[1¹³C] 谷氨酰胺、[3¹³C] 乳酸、[U¹³C] 缬氨酸以及 [U¹³C]3 羟基丁酸。实验分为两组，分别给与溶剂对照处理以及700 nMSGLT2i恩格列净（EMPA）处理，EMPA的浓度对应患者体内可达到的血药浓度，每例心脏取多块IVS组织平行灌流，作为自身对照。

图1 心脏离体灌流

通过检测循环灌流液中标记底物的消耗水平，研究人员评估了EMPA对心脏能量底物摄取的影响，结果显示，EMPA处理可提高衰竭心肌对绝大多数能量底物的摄取，提示EMPA可广泛激活心肌细胞的代谢活性。研究人员进一步分析进入三羧酸循环的碳原子底物来源，发现EMPA处理后三羧酸循环碳原子的同位素标记丰度显著升高，说明来自乳酸和3-羟基丁酸的碳原子通过乙酰辅酶A、来自缬氨酸的碳原子通过丙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A更多的参与三羧酸循环。另外，研究人员也发现，EMPA同样可促进脂肪酸氧化。不过，EMPA处理并未改变关键代谢酶与转运蛋白的表达水平，说明SGLT2i对心肌能量代谢的激活并不是通过转录水平的调控来实现的。

为探究SGLT2i为何能够如此广泛地调控心肌代谢，研究人员对EMPA处理组以及溶剂对照组的离体灌流心脏组织块进行了非靶向代谢组学分析，在多种发生改变的代谢物中，研究人员注意到辅酶A的前体物质泛酸含量下降超过2倍，说明辅酶A合成通过受到EMPA处理的影响十分显著。由泛酸合成辅酶A共包含五步反应，第一步由泛酸激酶（PANK）催化泛酸磷酸化，是整个反应的限速步骤。EMPA处理后的心脏组织块中，磷酸泛酸-泛酸的比值升高，这与辅酶A生物合成激活相一致，说明EMPA处理促进了辅酶A的合成，缓解了衰竭心脏中辅酶A的不足状态。

人体内有3个基因编码泛酸激酶，其中PANK1在心肌细胞中表达水平最高，衰竭心脏中PANK1和PANK2基因的表达受到抑制，但PANK1蛋白水平以及泛酸含量并未发生显著改变，因此研究人员提出假设：SGLT2i通过激活PANK1进而促进辅酶A的合成。后续，研究人员通过细胞热位移实验（cellular thermal shift assay, CETSA）以及pull-down实验证实SGLT2i与PANK1直接结合。进一步研究人员纯化了PANK1蛋白，发现PANK1在溶液中以同源二聚体形式存在，EMPA可直接结合天然同源二聚体状态的PANK1，并使其发生显著的构象改变。通过两种酶活性检测实验，研究人员也确认，EMPA对PANK1酶活性激活的EC50约为13nM，该浓度远低于人体EMPA治疗后的血浆峰值浓度，另外两种临床在用的SGLT2i药物，卡格列净和达格列净同样可升高PANK1活性，说明激活PANK1是SGLT2i的类药物效应。

最后，为了验证SGLT2i是否可直接改善人心肌细胞功能，研究人员从衰竭心脏中分离成人原代心肌细胞，并检测心肌收缩与舒张相关指标，结果显示，EMPA处理后，代表收缩功能的缩短分数与收缩峰高均升高。EMPA同时可提升舒张速率，缩短恢复至 90% 基线水平的时间，提示舒张功能得到改善。进一步，研究人员检测了PANK激活剂PZ-2891的效果，发现其同样具有改善心肌细胞功能的作用，说明PANK1的激活是列净类药物改善心肌功能的关键。

综上，本研究发现SGLT2i能够直接结合并激活PANK1，促进辅酶A的合成，发挥保护衰竭心脏的功能，这一发现为心衰的治疗提供了坚实的理论基础，为后续药物改进提供了新的方向。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeh4856

制版人： 十一

参考文献

1. P. A. Heidenreich et al., Circulation 145, e895–e1032 (2022).

2. B. Zinman et al., N. Engl. J. Med. 373, 2117–2128 (2015).

3. S. Chen et al., Metabolism 178, 156568 (2026).

4. J. H. Amesz et al., Cardiovasc. Drugs Ther. 38, 659–666 (2024).

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