奶茶正绕过代谢，重创肾脏！清华大学：果糖不必先经传统代谢，就能直接损害线粒体功能，伤及肾小球，造成肾损伤

奶茶、果茶、汽水这些“小甜水”，一直深受年轻人喜欢。但这让人上头的甜背后，除了蔗糖，往往还少不了果葡糖浆等含果糖的甜味来源。

说起果糖，大家其实已经不陌生了。果糖摄入过多，肥胖、脂肪肝、血糖血脂异常这些问题可能就摆脱不了了。

不过，以前谈到果糖为什么会伤身，人们更多关注的是它进入体内后经过代谢，会带来哪些变化。

但近期来自南京大学、清华大学等机构的研究团队发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的一项研究却发现，过量果糖不必先经过传统代谢，就能结合肾脏足细胞线粒体「入口」TOM复合物中的TOM22蛋白，阻碍线粒体所需蛋白运入，导致线粒体供能受损，从而伤肾；而破坏果糖与TOM22的结合位点（K105），能恢复线粒体功能并减轻肾损伤。

Doi：10.1038/s41392-026-02896-x

肾小球足细胞位于肾小球滤过屏障的重要位置，它们伸出一个个细小的足突，共同维持肾脏正常的过滤功能。

与此同时，足细胞对能量的需求并不低，细胞内的线粒体需要持续提供ATP。因此，一旦线粒体出了问题，足细胞往往很难独善其身。既往观点主要认为，过量果糖进入代谢通路以后，其代谢产物会逐渐扰乱线粒体功能。

但如果是还没来得及代谢的果糖分子自身，会不会直接作用于线粒体呢？

研究团队设计了一种能够追踪果糖结合蛋白的果糖探针，随后在足细胞中筛查与果糖直接发生相互作用的蛋白。最终，TOM22这一蛋白脱颖而出。果糖能够直接与TOM22结合，但其他糖类（比如葡萄糖、核糖）都没有表现出与TOM22的特异性结合。

果糖可以直接结合线粒体外膜蛋白TOM22

简单来说，线粒体是一个有严格门禁的「小型工厂」。虽然线粒体有自己的DNA，但它需要的大部分蛋白其实由细胞核编码，先在细胞质里合成，随后再运输进线粒体。

而TOM复合体，就是这些蛋白进入线粒体时重要的「大门」之一。TOM22位于这个运输系统中的关键位置，参与识别、转运以及后续蛋白交接。

研究者进一步利用冷冻电镜观察TOM复合体后发现，果糖会结合在TOM22与TOM40附近的区域。不过，果糖并不是把整个TOM复合体「拆掉」。它造成的结构变化看起来并不大，却刚好影响了关键位置。果糖进入结合区域后，改变了TOM22与TOM40之间原本稳定的相互作用，同时引起附近结构发生变化。

随后，他们锁定了TOM22的K105位点。要是把K105换成另一个氨基酸后，TOM22就几乎失去了与果糖结合的能力。

换句话说，果糖并不是泛泛地影响线粒体，而是找到了线粒体蛋白运输机器上的一个具体落脚点。

果糖结合于TOM复合体的关键区域

TOM复合体负责把大量细胞质合成的蛋白送进线粒体。果糖结合TOM22以后，这套运输系统开始出现异常。

研究者对果糖处理后的足细胞进行了线粒体蛋白组分析，发现多种线粒体蛋白持续下降。其中一个特别突出的群体，是线粒体核糖体亚基。

通俗点说，线粒体核糖体好比线粒体内部的「蛋白生产机器」。它负责翻译线粒体DNA编码的蛋白，而这些蛋白又是呼吸链和氧化磷酸化系统的重要组成部分。

实验中，果糖不仅减少了多种线粒体核糖体亚基，线粒体内部的新生蛋白合成也随之下降。

更进一步的运输实验显示，果糖能够阻碍核糖体蛋白MRPL37进入线粒体。但如果将TOM22的K105位点换掉，让果糖无法正常结合TOM22后，这种运输障碍也会明显消失。

这也意味着，果糖可能先在TOM22这里「卡住入口」，随后让部分线粒体核糖体蛋白进不去，最终影响线粒体内部正常的蛋白合成。

蛋白生产跟不上，线粒体的能量系统自然也会受到影响。

具体而言，在正常表达TOM22的足细胞中加入果糖后，线粒体很快出现了一系列异常变化。活性氧（ROS）水平升高，线粒体膜电位下降，基础呼吸、ATP生成，以及最大呼吸能力也明显减弱了。

那果糖究竟是怎么一步步把线粒体「拖累」的？

研究者进一步把TOM22的K105位点进行了改变。结果，改掉这个位点后，果糖对线粒体呼吸和ATP生成的影响明显减弱，ROS水平和膜电位也基本恢复了。

从机制上来看，果糖并非只是让线粒体「状态变差」，其可以直接与TOM22结合，进而影响TOM复合体的蛋白运输功能。这样一来，原本需要进入线粒体的部分线粒体核糖体相关蛋白就难以顺利到位，线粒体内部的蛋白翻译随之下降，最终影响了氧化磷酸化过程和ATP生成。

阻断果糖与TOM22结合后，线粒体功能明显改善

接下来，研究者又在小鼠身上进行了验证。他们构建了肾小球特异性的Tom22 K105A突变小鼠。这个突变能改变果糖与Tom22结合所需要的关键位点。他们让普通小鼠和K105A突变小鼠分别接受12周的普通饮食或高果糖饮食。

结果显示，高果糖饮食让普通小鼠出现明显的肾小球系膜扩张，足细胞足突也出现融合和变宽。同时，尿白蛋白/肌酐比值、血尿素氮和血肌酐等指标也出现了异常。

然而，在K105A突变小鼠中，这些变化明显减轻。换句话说，切断果糖与Tom22之间的关键结合，肾脏损伤能明显改善。

阻断果糖与Tom22结合后，高果糖引起的肾脏损伤明显减轻

总体而言，上述研究揭示了，奶茶等饮品中的甜味剂来源——果糖，不一定要等到完成代谢以后再产生影响，完整的果糖分子本身就可以直接与线粒体蛋白运输机器TOM22结合。

这种结合改变了TOM复合体的结构和运输功能，干扰线粒体核糖体相关蛋白进入线粒体，随后影响线粒体蛋白合成和氧化磷酸化。最终，足细胞的线粒体功能下降，肾小球也出现病理损伤。

参考资料：

[1]Wu W, Wang W, Zhang J, et al. Fructose directly remodels the translocase of the outer membrane to impair oxidative phosphorylation in podocytes. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2026;11:332. doi:10.1038/s41392-026-02896-x.

撰文：星子/JY

编辑：木白