重庆人杨海涛，川大清华耶鲁一路读出来后，现在在上科大带队攻克传染病药物难题

重庆人杨海涛，川大清华耶鲁一路读出来后，现在在上科大带队攻克传染病药物难题

2020年1月26日，大年初二。

上海科技大学免疫化学研究所的实验室里，一台台仪器还在运转。杨海涛和团队盯着屏幕上的一组数据——新冠病毒主蛋白酶的三维结构，刚刚被解出来了。2.1埃的分辨率。这意味着什么？意味着全球所有想开发抗新冠药物的实验室，从这一天起有了一个明确的“靶子”。当天，他们把数据公开了。

那时候没人知道这场疫情会持续多久。但杨海涛知道一件事：病毒要复制自己，靠的是一把“剪刀”。这把剪刀叫主蛋白酶，它在病毒复制过程中负责把两条超长的多肽链切成一个个能用的“零件”。没有这把剪刀，病毒就没法组装自己。而人体里没有这把剪刀。所以，只要能找到一个东西把剪刀卡住，病毒就复制不了。这就是药物开发的逻辑。

杨海涛1979年8月出生在重庆。他的读书轨迹很清晰，清晰到像一条笔直的路。1997年进四川大学，2001年毕业。同年去清华大学读博，2006年拿到博士学位。然后去耶鲁大学，博士后做完接着做Associate Research Scientist，一直待到2013年。耶鲁七年，不是走马观花。他在那里系统研究蛋白质结构和免疫分子机制，做的都是底层的东西。

2013年回国，落脚天津大学，任教授、副院长。天津国际生物医药联合研究院的抗感染药物研发中心也是他在牵头。2018年，他加入上海科技大学免疫化学研究所，做课题组长。2020年9月升副所长，2021年5月成为执行所长。

但真正让杨海涛进入公众视野的，是2020年初那场和时间的赛跑。

他和饶子和院士团队、中科院上海药物所蒋华良团队、军事科学院秦成峰团队、中科院武汉病毒所石正丽和肖庚富团队组成了一个“抗新冠病毒攻关联盟”。分工很明确：饶子和/杨海涛这边负责解析主蛋白酶的结构，药物所那边负责筛选化合物。结构一出来，筛选就有了靶子。他们一边从头设计抑制剂，一边从一万多种老药、临床药物和天然产物里筛。找到了几个有抑制作用的先导药物：双硫仑、卡莫氟、依布硒、紫草素，还有两个代号叫Tideglusib和PX-12的。

其中依布硒这个药，原本是用来治听力障碍的，已经做完临床二期，安全性有数据。在细胞实验里，它能显著抑制新冠病毒复制。这意味着什么？意味着如果疫情急需，这个药有可能跳过最耗时的安全性测试阶段，直接往前推。

4月9日，Nature正式发表了他们的成果。上海科技大学是第一完成单位。从1月26日公开结构数据，到4月9日正式见刊，两个多月。这段时间里，他们给国内外300多家高校、研究机构和企业直接提供了结构数据。PDB蛋白质结构数据库把他们的结构选为2020年2月的“明星分子”。

这件事的分量在哪里？2003年SARS的时候，饶子和团队在世界上第一个解析了SARS病毒主要蛋白酶的三维结构。那一次，为抗SARS药物的研发提供了关键的结构依据。十七年后，同样是冠状病毒，同样是一把主蛋白酶，杨海涛和团队用了更短的时间把结构解出来。这不是运气，是十七年积累的底子。

2021年，杨海涛拿到了谈家桢生命科学创新奖。这个奖是中国生命科学领域最有分量的奖项之一。获奖理由里写的是他在病原体关键靶点结构和功能、病原体与宿主相互作用、新型抗感染药物开发方面的成果。

但杨海涛不是只做新冠。

2024年3月，他的团队在Nature Structural & Molecular Biology上发表了一篇关于结核分枝杆菌的论文。结核病每年还在夺走数百万人的生命，耐药结核的问题越来越严重。他们解析了结核分枝杆菌细胞膜上一个叫OppABCD的转运体的三维结构。

这个转运体干什么用的？简单说，结核分枝杆菌靠它从宿主那里“偷”多肽吃。把营养偷进来，同时还能帮细菌逃避宿主的免疫反应。所以它是一个潜在的药物靶点。杨海涛团队用冷冻电镜解析了它在四种不同功能状态下的结构，还发现了一个出乎意料的东西：这个转运体里面藏着一个铁硫簇结构域。铁硫簇的氧化还原状态能调控转运活性。这个发现在ABC转运蛋白家族里很少见，刷新了对这类蛋白功能机制的认识。

往前推几年，2021年4月，杨海涛团队还在PNAS上发表过一篇关于GBP蛋白的论文。这个事更有意思。

GBP是干扰素诱导表达的一类先天免疫蛋白，参与对付HIV、流感、丙肝、结核杆菌、弓形虫等等。它在免疫系统里算是一个“枢纽”。但GBP蛋白到底怎么被激活的？学术界吵了十五年。2006年，有人在Nature上提了一个“敞开式”激活模型，说两个GBP分子头对头结合，尾巴朝相反方向伸出去，像人跨步走路。这个模型统治了领域十五年。

杨海涛团队花了五年时间，把GBP5在激活前和激活后的近全长结构都解了出来。结果发现：完全不是“敞开式”。真实的激活过程是“闭合式”的——两个GBP分子头对头结合后，尾部发生大角度偏转，相互靠近、交叉，在末端形成一个“脚并脚”的界面。形象地说，不是跨步，是站立。后续的抗HIV实验和小角散射实验都证实了这个模型。十五年里领域内一直用错了模型。这篇论文发在PNAS上。

做结构生物学的人，就是在干这种事。别人看到一个现象，提出一个模型，然后大家拿这个模型去解释后续的实验。十几年后有人把更精确的结构解出来，发现前人的模型是错的。纠正本身，就是贡献。

杨海涛现在的身份是上海科技大学免疫化学研究所执行所长。这个研究所2012年成立，创始所长是理查德·乐纳，免疫化学理论的奠基人之一。研究所的定位是聚焦抗体技术和药物研发，目标是做生物医药领域的“贝尔实验室”。

他手底下带着感染与抗感染实验室，继续做病原体关键靶点的结构和功能研究，做病原体入侵宿主过程中“抑制与拮抗”的分子机制，做针对关键靶点的先导药物筛选和临床前评价。同时管着研究所的行政事务，指导青年科研人员和研究生。

一个重庆人，从川大走到清华，从清华走到耶鲁，从耶鲁走回天津，从天津走到上海。二十多年时间，做的事始终是同一件：搞清楚病原体怎么入侵人体，然后找到办法拦住它。新冠只是其中一战，结核、HIV、流感、SARS，都在他的清单上。