Cell Rep｜HDAC1乳酰化连接葡萄糖代谢与表观遗传重塑，驱动糖尿病视网膜病变异常血管生成

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是全球视力损伤的重要原因。目前，针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的治疗仍是临床干预糖尿病视网膜异常血管生成的重要策略。然而，高血糖导致的代谢变化如何被进一步转译为促血管生成的转录程序，其代谢与表观遗传之间的分子连接机制仍未完全阐明。

乳酸长期以来被视为糖酵解产生的终末代谢产物，但近年来研究发现，乳酸同时具有重要的信号调节功能。由乳酸衍生的赖氨酸乳酰化（lysine lactylation，Kla）能够直接影响蛋白质功能和基因表达，逐渐成为连接细胞代谢状态与表观遗传调控的重要机制。然而，高血糖环境产生的乳酸是否能够通过特定非组蛋白乳酰化事件重塑染色质状态，并进一步驱动糖尿病视网膜病变中的异常血管生成，仍不清楚。

近日，赣南医科大学、南昌大学、武汉大学等单位组成的研究团队在Cell Reports发表题为HDAC1lactylationdrives diabetic retinopathy by orchestrating a pro-angiogenic epigenetic program的研究论文。研究团队发现高糖诱导的糖酵解增强和乳酸积累可触发AARS1介导的HDAC1第412位赖氨酸（K412）位点乳酰化，使HDAC1滞留于细胞质并阻断其进入细胞核，从而削弱HDAC1对组蛋白H3K56乙酰化的去乙酰化作用。持续升高的H3K56ac进一步激活VEGFA转录，最终促进血管内皮细胞增殖及病理性血管生成。遗传学阻断HDAC1 K412乳酰化能够显著抑制糖尿病小鼠视网膜异常血管生成，而小分子药物Exifone同样能够抑制该乳酰化轴并改善糖尿病视网膜血管病变。该研究由此揭示了一条将葡萄糖代谢状态直接转化为促血管生成表观遗传程序的“代谢—表观遗传开关”。

研究者首先关注高糖条件下血管内皮细胞发生的代谢改变。通过13C-葡萄糖示踪结合代谢组学分析，研究团队发现，与低糖条件相比，高糖处理显著增强了血管内皮细胞的糖酵解通量和磷酸戊糖途径活性，引起丙酮酸和乳酸明显积累，而三羧酸循环中间代谢物整体变化相对有限。与乳酸积累相一致，高糖条件下细胞整体蛋白乳酰化水平显著升高。

为了进一步寻找高糖条件下具有功能意义的乳酰化靶蛋白，研究团队联合开展了全蛋白乳酰化组学与乳酸结合蛋白质组学分析。两套组学数据交叉筛选得到24个候选蛋白，其中HDAC1表现出最为显著的乳酰化变化。免疫共沉淀和质谱进一步证实，高糖能够显著增强HDAC1乳酰化，HDAC1同时具有直接结合L-乳酸的能力，由此提示HDAC1可能是连接糖代谢变化与表观遗传调控的关键节点。

进一步的质谱分析将HDAC1 K412鉴定为其主要乳酰化位点。该位点在不同物种间具有高度保守性，而且HDAC1 K412乳酰化水平能够随葡萄糖或L-乳酸浓度升高而呈剂量依赖性增加，提示这一修饰能够直接感知细胞糖酵解和乳酸代谢状态。

在机制研究中，研究团队进一步解析了HDAC1乳酰化修饰的“写入”和“擦除”机制。通过HDAC1免疫亲和纯化结合质谱分析，研究者鉴定出AARS1和HDAC2是HDAC1的重要互作蛋白。后续实验发现，AARS1能够作为HDAC1的乳酰转移酶，催化HDAC1乳酰化；相反，HDAC2能够发挥去乳酰化酶作用，清除HDAC1上的乳酰化修饰。

在细胞空间分布上，两种酶呈现出明显不同的调控特点：AARS1主要在细胞质中与乳酰化HDAC1共定位，而HDAC2与HDAC1的相互作用主要发生于细胞核中。值得注意的是，对已知乳酰转移酶p300进行抑制并不会显著影响HDAC1乳酰化，进一步提示AARS1是这一过程中主要的HDAC1乳酰化“writer”，而HDAC2则构成与之对应的“eraser”。

研究者随后发现，K412乳酰化并不仅仅改变HDAC1的化学修饰状态，更重要的是改变了其亚细胞定位。正常情况下，HDAC1主要定位于细胞核；而乳酰化的HDAC1则明显富集于细胞质。高糖、L-乳酸以及促进糖酵解和乳酸产生的处理均可诱导HDAC1由细胞核向细胞质重新分布。相应地，模拟K412乳酰化状态的HDAC1 K412Q突变同样显著削弱了HDAC1的核定位。

这些结果表明，高糖条件下AARS1介导的HDAC1 K412乳酰化，相当于在HDAC1的“核进口程序”上设置了一道代谢控制开关，使其被滞留在细胞质中。

那么，HDAC1无法正常进入细胞核之后，会产生怎样的表观遗传后果？

研究团队对高糖条件下的组蛋白乙酰化进行了系统分析，发现包括H3K9、H3K14和H3K56等多个位点发生乙酰化升高，其中H3K56ac对L-乳酸变化表现出尤为显著和特异性的响应。进一步实验显示，L-乳酸诱导的H3K56ac升高依赖HDAC1及其K412乳酰化状态。当HDAC1 K412位点无法被乳酰化时，乳酸便不能正常诱导H3K56ac增加；体外酶学实验则进一步证明，HDAC1能够直接降低H3K56ac水平。

因此，高糖所诱导的HDAC1 K412乳酰化实际上通过将HDAC1“隔离”在细胞质中，削弱了其进入细胞核后执行的H3K56去乙酰化功能，从而造成H3K56ac持续积累。 为了寻找这一表观遗传变化所控制的下游靶基因，研究团队进一步联合开展了RNA-seq和H3K56ac CUT&Tag测序分析。两种组学数据交叉分析获得207个候选靶基因，其中促血管生成核心因子VEGFA尤为突出。

高糖条件下，VEGFA转录显著升高，同时其启动子区域的H3K56ac富集明显增强；ChIP-qPCR进一步验证了这一变化。由此，研究团队建立起一条完整的分子链条：高糖 → 糖酵解增强 → L-乳酸积累 → HDAC1 K412乳酰化 → HDAC1胞质滞留 → 核内HDAC1去乙酰化作用减弱 → H3K56ac积累 → VEGFA转录激活 → 血管内皮细胞增殖与血管生成。换言之，乳酸并非只是高糖状态下被动积累的代谢终产物，而是可以通过HDAC1这一关键蛋白，把糖酵解通量直接“翻译”为染色质和转录变化。

为了验证HDAC1 K412乳酰化在糖尿病视网膜病变中的实际功能，研究团队进一步构建了Hdac1-K412A敲入小鼠，从遗传学层面阻断这一位点的乳酰化。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病模型中，与野生型小鼠相比，Hdac1-K412A敲入小鼠的视网膜异常新生血管和无细胞毛细血管形成明显减少，表明阻断HDAC1 K412乳酰化能够显著保护糖尿病条件下的视网膜微血管。

在此基础上，研究团队进一步探索了这一通路是否具有药理学干预潜力。分子对接发现，HDAC1激活剂Exifone能够结合于K412乳酰化位点附近。实验结果显示，Exifone能够剂量依赖性降低HDAC1 K412乳酰化、H3K56ac以及VEGFA水平。在STZ诱导的糖尿病小鼠中，Exifone处理显著减少视网膜异常血管生成，并降低血管组织中的VEGFA表达。

值得注意的是，研究团队还在糖尿病模型血管中检测到HDAC1 K412乳酰化和乳酸水平明显升高，进一步支持这一机制与糖尿病视网膜病变真实病理状态之间的关联。研究者随后利用鸡胚尿囊绒膜血管生成模型进行了跨物种验证。Exifone能够显著抑制胚胎新生血管形成，而另一种能够降低HDAC1乳酰化的药物VPA同样表现出抑制血管生成作用。此外，在斑马鱼模型中，破坏HDAC1 K412乳酰化位点（K412A突变）会导致血管形态发生障碍和胚胎致死，进一步证明了该机制在脊椎动物血管发育中的高度保守性。这些结果提示，HDAC1乳酰化调控血管生成可能是一种跨物种保守的生物学机制。

综上，该研究不仅揭示了高血糖通过“乳酸—HDAC1—H3K56ac—VEGFA”轴驱动糖尿病视网膜病变异常血管生成的完整表观遗传机制，还鉴定出AARS1/HDAC2这对“书写器/擦除器”，为开发靶向蛋白乳酰化的代谢-表观遗传干预策略提供了坚实的理论基础。

南昌大学张春波、赣南医科大学陆辉强（Huiqiang Lu）和赣南医科大学钟佳宁（Jianing Zhong）为共同通讯作者，南昌大学张春波（Chunbo Zhang）、赣南医科大学刘林（Lin Liu）、赣南医科大学黄勇（Yong Huang）和赣南医科大学廖咨冰（Zibing Liao）为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117931

制版人：十一

学术合作组织

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