全球70%的抗体都来自这个细胞：CHO建模正在走向数字孪生

摘要

这篇综述系统梳理了CHO细胞代谢建模的三类方法：机制模型、机器学习模型和混合模型。

从全基因组规模模型（GEMs）到深度学习，从糖基化预测到动态过程控制，CHO建模正在从"凭经验调工艺"走向"用数字孪生预测工艺"。

多组学数据整合和混合模型架构，是未来数字孪生的核心方向。

做抗体的人都知道，CHO细胞是这个行业的"生产机器"。全球超过70%的治疗性抗体，都是CHO细胞在生物反应器里长出来的。

但这台"机器"到底怎么运转的？为什么换个培养基、调个温度，产量和糖基化就跟着变？这篇综述把CHO细胞建模的过去、现在和未来捋了一遍。

我读下来最大的感受是：CHO建模正在从"凭经验调工艺"走向"用数字孪生预测工艺"，这对整个生物制药行业影响不小。

CHO细胞为什么难建模

先说清楚，CHO细胞为什么难建模。它不是简单的化学反应器，而是一个活的、动态的、对环境极其敏感的系统。

细胞内有上千条代谢通路，糖酵解、TCA循环、磷酸戊糖途径、脂质代谢、核苷酸糖合成，全都互相耦合。改一个参数，下游不知道要连锁反应多少步。

更麻烦的是，CHO细胞会根据培养环境"主动调整"自己的代谢策略。这就是为什么经典的机制模型总是不够用——细胞不是在被动遵守方程，它是在"主动应对"。

Figure 1 CHO细胞主要代谢通路，KEGG

从第一性原理出发：机制模型

机制模型是最"正经"的做法。从第一性原理出发，把细胞内的每一步化学反应都写成方程。

化学计量模型是基础——把所有代谢反应列成矩阵，用线性规划求最优解。全基因组规模模型（GEMs）就是这条路走到极致的产物，比如iCHO1766、iCHO2291、iCHO2066，把细胞内1000多个基因、3000多个反应都编进了模型。

GEMs的好处是解释性强，你能看到细胞在每个节点的通量分配。但它的问题也很明显：太理想化，假设细胞处于稳态，现实中细胞一直在动态变化。

动力学模型往前走了一步，把反应速率也写进去。但代价是参数多到爆炸，而且很多参数根本测不出来。这就是为什么动力学模型只能用在关键代谢支路，没法覆盖整个细胞。

Figure 2 机制建模工作流

Figure 3 化学计量矩阵

Figure 4 最优通量定义

Table 1 应用领域

糖基化：建模里的硬骨头

糖基化是CHO建模的硬骨头。抗体的糖型直接影响疗效、半衰期和免疫原性，但糖基化过程太复杂了——ER里的糖链合成、高尔基体里的加工修剪，每一步都有酶在参与。

现在的做法是把糖基化网络单独建模，比如CHOGlycoNET，把200种糖型、199个反应、326个物种都放进去。虽然复杂，但至少能预测不同工艺条件下会出什么糖型。

Figure 5 动力学模型与糖基化

Table 2 动力学模型方程

从数据里找规律：机器学习

既然机制模型搞不定整个细胞，那就换个思路。不关心里面到底发生了什么，直接从数据里找规律。

最常用的是PLS回归，用来预测葡萄糖、乳酸、谷氨酸这些关键代谢物的浓度。SVM和随机森林也在糖基化预测、工艺优化上用得很多。

深度学习是最近的大热点。神经网络、RNN/LSTM、甚至ODEnet，都在用CHO细胞的历史数据训练，预测细胞生长、抗体产量和糖型分布。

但机器学习的问题也很明显：它是个"黑箱"。你能得到预测结果，但不知道为什么。而且数据不够的时候，模型很容易过拟合。

Figure 6 机器学习生命周期

Figure 7 模型发表数量趋势2004-2023

两边都占：混合模型

混合模型是目前最被看好的方向。机制模型负责解释性，机器学习负责预测精度。

比如用GEMs把代谢网络框架搭好，再用神经网络预测关键酶的活性变化。或者反过来，用机器学习先做特征筛选，把最重要的代谢物挑出来，再塞进机制模型里。

混合模型的好处是"两边都占"：既有机制模型的物理可解释性，又有机器学习的预测精度。这也是未来数字孪生的核心架构。

多组学与未来

多组学数据正在改变游戏规则。转录组、蛋白组、代谢组、通量组，把这些数据整合到模型里，我们第一次能从"黑箱预测"走到"机制解释"。

空间转录组、单细胞测序这些新技术，让我们看到细胞群体内部的异质性——原来不是所有细胞都在同样地生长和生产。这种异质性，正是过去很多模型预测不准的根源。

说到底，CHO建模的终极目标是数字孪生——在计算机里建一个和真实细胞一模一样的"虚拟CHO细胞"，所有工艺调整先在虚拟细胞上试，试好了再上生物反应器。

这个目标还没完全实现，但方向已经很清楚了。对做抗体的人来说，未来的工艺开发，可能不再是"试错式优化"，而是"预测式设计"。这会把抗体开发的周期和成本，再往下压一大截。

参考文献

Ranpura S, Maralingannavar V, Gheorghe AG, Ma E, Morrissy J, Betenbaugh MJ, Demirhan D. Wheels turning: CHO cell modeling moves into a digital biomanufacturing era. Computational and Structural Biotechnology Journal (2025) 27:2796-2813.

识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入

生物制品微信群！

请注明：姓名+研究方向！

本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。