Transl Psychiatry丨保胎药会增加后代抑郁风险？王彬等揭示产前地塞米松暴露调控干扰子代抑郁样行为的机制

孕期为预防早产风险使用保胎药物，会对腹中胎儿的远期精神状态产生影响吗？

部分孩子成年后更容易出现情绪低落、兴趣减退等抑郁相关表现，根源可能追溯到胎儿在母体子宫内的发育阶段。胎儿起源的成人疾病理论提示，生命早期宫内环境，会长久改写个体健康轨迹。

苏州大学附属第一医院王彬、孙淼、高芹芹团队在《Translational Psychiatry》上发表研究“Prenatal dexamethasone exposure disrupts offspring hippocampal neurogenesis and triggers depression-like behaviors via epigenetic regulation”。

该研究利用孕晚期小鼠模型证实，产前地塞米松暴露选择性下调子代雄性小鼠海马 Tet1 表达，通过表观修饰降低 Yy1、Ezh2 表达，解除二者对 Pten 基因的转录抑制，抑制 PI3K‑Akt‑mTOR 通路，损伤海马神经发生并诱发抑郁样行为；补充 Tet1 或给予 Pten 抑制剂 bpV (pic) 可逆转上述表型，为产前应激相关抑郁提供新的生物标志物与治疗靶点。

核心亮点速览

• 产前地塞米松暴露导致子代抑郁样行为，雄性更显著

• 核心机制：Tet1↓ → Yy1/Ezh2↓ → Pten↑ → PI3K-Akt-mTOR↓ → 神经发生受损

• Pten抑制剂或海马Tet1过表达可逆转抑郁样表型

产前地塞米松暴露诱导子代出现抑郁样行为

地塞米松是临床上挽救早产胎儿生命的关键药物，它促进胎儿肺成熟，显著降低新生儿死亡率。

研究构建孕晚期（GD14.5-GD20.5）地塞米松处理的小鼠模型，对照组注射生理盐水。

结果显示， DEX 组子代出生体重下降，窝仔数无改变，雌雄子代均出现抑郁样行为，雄性表型更显著。悬尾实验、强迫游泳实验不动时间升高，蔗糖偏好度下降，新奇抑制摄食实验摄食潜伏期延长，三箱社交实验社交新奇偏好受损；转轮实验排除运动能力干扰。

海马组织检测发现，未成熟神经元标记 DCX、新生成熟神经元 NeuN⁺/EdU⁺细胞数量减少，提示海马神经发生受损。体内动物与体外 HT22 海马神经元细胞均证实 DEX 上调 Pten，下调 PI3K‑Akt‑mTOR 通路磷酸化水平。

因此，产前地塞米松暴露导致子代（尤其雄性）抑郁样行为和海马神经发生受损，伴随Pten上调和PI3K-Akt-mTOR通路抑制。

Pten为什么会被上调？

生物信息学预测 Pten 启动子存在 Yy1 与 Ezh2 结合位点。

动物与细胞实验证实，DEX 暴露降低海马 Yy1、Ezh2 蛋白水平，减弱 Yy1‑Ezh2 蛋白相互作用，二者以及 H3K27me3 在 Pten 启动子区富集程度下降，解除对 Pten 的转录抑制，造成 Pten 表达升高。进一步探究上游调控，DEX 选择性降低海马 Tet1，Tet2、Tet3 无明显变化。DEX 造成Tet1 在 Yy1、Ezh2 启动子结合减少，对应位点 5hmC 水平下降；细胞敲低 Tet1 可重现 Yy1/Ezh2 下调、Pten 上调及通路抑制表型。Tet1 不直接结合 Pten 启动子，通过调控 Yy1/Ezh2 表观修饰间接调控 Pten 转录。

因此，DEX选择性降低Tet1→Yy1/Ezh2启动子5hmC↓→Yy1/Ezh2表达↓→解除对Pten的转录抑制→Pten↑。

Pten 抑制剂与 Tet1 过表达可挽救损伤表型

团队开展两类挽救实验验证通路功能。

腹腔注射Pten 抑制剂 bpV (pic)处理 1 周，可改善 DEX 子代小鼠全部抑郁样行为，提升海马 DG 区 DCX⁺、NeuN⁺/EdU⁺新生神经元数量，抑制 Pten 活性，恢复 PI3K‑Akt‑mTOR 通路磷酸化水平。

利用 AAV 病毒在海马齿状回过表达 Tet1‑CD，同样改善动物抑郁样行为。分子层面，Tet1 过表达恢复 Yy1、Ezh2、H3K27me3 水平，降低 Pten 表达，重新激活 PI3K‑Akt‑mTOR 信号，修复受损的海马神经发生。

因此，Pten抑制剂或Tet1过表达均可逆转神经发生损伤与抑郁样表型，完整验证Tet1-Yy1/Ezh2-Pten信号轴。

全文总结

该研究立足于健康与疾病的发育起源学说，构建产前地塞米松暴露动物模型，发现产前地塞米松会造成子代尤其是雄性小鼠海马 Tet1 表达下调，降低 Yy1、Ezh2 基因启动子区 5hmC 修饰水平，减弱 Yy1/Ezh2 复合物对 Pten 的转录抑制作用，Pten 高表达抑制 PI3K‑Akt‑mTOR 信号通路，最终造成海马神经发生受损，诱发抑郁样行为。Pten 小分子抑制剂或海马 Tet1 基因补充干预，能够逆转神经发生损伤与抑郁样表型。

研究提示Tet1、Pten可作为产前应激相关抑郁潜在早期生物标志物；证实 Pten 抑制剂、Tet1 基因补充能够修复神经损伤、改善抑郁样表型，为开发新型快速起效抗抑郁药物提供候选靶点；也为临床评估产前地塞米松治疗的子代远期精神健康风险提供参考依据。

小编寄语：

很多人会觉得抑郁只是后天压力造成的情绪问题，这篇研究提醒我们，情绪健康的伏笔，早在胎儿阶段就可能埋下。

临床上地塞米松是挽救早产胎儿生命的重要药物，本研究并非否定它的临床价值，而是提示我们要关注用药对子代远期精神健康的潜在影响。生命早期宫内环境会通过表观修饰长久影响大脑发育，未来如果可以借助相关标志物实现早期筛查，或是开发靶向药物，就有望帮助那些因产前不良暴露拥有更高抑郁风险的个体，更好守护精神健康。

https://doi.org/10.1038/s41398-026-04437-0