南京工业大学赵恺教授课题组OL: 可见光诱导基于氧化自由基极性交叉策略的烯酰胺区域及立体选择性C(sp²)-CF₃-BCP官能化反应研究

导语

1,3-二取代双环[1.1.1]戊烷（BCPs）作为苯环的药物生物电子等排体，因其优异的代谢稳定性和药代动力学性质，成为了药物化学领域至关重要的优势骨架。近期，南京工业大学赵恺教授课题组报道了光氧化还原催化的烯酰胺与稳定易得的BCP-噻蒽盐之间的C(sp²)-H三氟甲基-双环戊基化反应。该反应在环境友好且无过渡金属条件下进行，以优异的区域选择性和立体选择性，高效构建了一系列具有CF₃-BCP结构单元的烯酰胺类化合物。该转化过程历经结构刚性的CF₃-BCP烷基自由基对富电子烯酰胺的Giese加成，以及此后的氧化性自由基/极性交叉和β-H消除步骤。该方法的合成实用性通过其可放大性以及高效的后期官能团化能力得到进一步验证，并可便捷地用于构建多种具有合成和生物学重要意义的有机中间体及杂环化合物。

背景

在“逃离平面”这一新兴概念的驱动之下，用富含C(sp³)的三维结构基元替代芳基取代基，已经成为了药物发现中用于改善先导化合物的药物代谢活性的有效手段。其中，1,3-二取代双环[1.1.1]戊烷（BCPs）作为对位取代苯环的重要生物电子等排体，因其优异的代谢稳定性、膜通透性和较低的毒性，引发了学界的广泛关注。此外，三氟甲基基团通过改变母体分子的亲脂性、酸性和氢键结合能力，被认为是药物化学、农业化学和材料科学中最常见的官能团之一。因此，BCPs与三氟甲基单元的结合有望实现药代动力学性质的协同优化，从而极大地推动各类创新先导化合物的设计与开发。因此，开发高效、直接的方法将三氟甲基取代的BCP结构单元引入具有合成和药物价值的重要优势骨架中，已成为一个前沿研究课题。在过去十年中，通过[1.1.1]螺桨烷桥头碳之间中心σ键的断裂实现其张力释放官能团化，成为了便捷构建1,3-二取代BCPs的重要手段。然而，[1.1.1]螺桨烷不易存储，且容易生成聚合副产物，也因此对开发更普适、更实用的官能化BCP合成方法提出了新的需求。近年来，Ritter及其同事率先开发了易于获取且可稳定保存的BCP-噻蒽盐试剂，通过将自由基化学与光氧化还原催化以及过渡金属介导的C-C、C-O和C-N键成键反应相结合，为制备氟烷基取代的BCPs提供了一种替代性且实用的解决方案。然而，但在无过渡金属且环境友好的条件下，实现富电子烯烃与结构刚性的BCP桥头碳的直接偶联，仍然是一个尚未解决但极具吸引力的重要挑战。

烯酰胺是一类重要的有机合成中间体，在稳定性和反应活性之间实现了精妙的平衡，在含氮杂环、天然产物和药物合成中有着至关重要的用途。因此，烯酰胺的直接C(sp²)-H官能团化在过去几十年中受到了越来越多的关注。值得注意的是，氧化性自由基/极性交叉策略弥合了自由基化学与极性化学之间的鸿沟，同时协同结合了两者的优势，从而能够在烯酰胺的β-C(sp²)位点区域选择性和立体选择性地引入包括烷基¹⁶、氟烷基¹⁷、酰基¹⁸、磷酰基¹⁹和磺酰胺基²⁰在内的多种官能团。在这些转化中，自由基物种对烯酰胺的Giese型加成被证明是关键过程。然而，可以预见的是，富电子烯酰胺与亲核性叔烷基自由基物种的反应面临显著挑战，主要归因于极性不匹配和空间位阻。在此背景之下，与C(sp³)杂化的烷基自由基相比，具有部分C(sp²)特征且亲核性降低的BCP桥头自由基将更有利于被烯酰胺捕获。此外，BCP自由基上吸电子三氟甲基的存在将增强其与烯酰胺底物的极性匹配度。与此同时，CF₃-BCP噻蒽盐是产生CF₃-BCP自由基的重要前体。为验证上述假设，本文报道了一种前所未有的光氧化还原催化方法，实现了富电子烯酰胺与可稳定保存的CF₃-BCP噻蒽盐在环境友好的无金属条件下的C(sp²)-H三氟甲基-双环戊基化反应，高效合成了一系列结构多样、具有合成和药物应用价值的含三维CF₃-BCP结构单元的烯酰胺衍生物。

概述

使用3.0 mol% 2,4,5,6-四(二苯氨基)间苯二甲腈（4DPAIPN）作为光催化剂、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）作为碱、1,2-二氯乙烷（DCE）作为溶剂是上述转化的最优条件。上述转化也具有较好的底物普适性和官能团兼容性。值得注意的是，在所有上述案例中，三氟甲基双环戊基化均以区域选择性和立体选择性的方式一致地得到了几何构型确定的E式烯酰胺，这一点通过3p的单晶X射线衍射得到了明确证实。

上述反应可以实现克级规模的放大，反应的产率和选择性不受影响。接下来，我们对3a进行了若干后期官能团化反应，可以方便的获得α-双环戊基化酮4、同时含有三氟甲基和BCP结构单元的药物相关异喹啉衍生物5、CF₃-BCP取代的α-酰氧基酮6和三取代二氢吡咯衍生物7。

通过一系列对照实验可以阐明上述反应的路径。在自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）存在下，烯酰胺1a与2的三氟甲基-双环戊基化反应被完全抑制，同时GC-MS分析检测到了CF₃-BCP自由基的捕获产物。随后，通过烯酰胺1a与其氘代同位素类似物1a-d₂之间的分子间竞争实验考察了动力学同位素效应（KIE），计算得到的KH/KD值为0.54，表明烯酰胺烯基C-H键的断裂可能不涉及决速步骤。观察到的逆向二级同位素效应可归因于BCP自由基发生Giese加成后，烯酰胺β-位C(sp²)向C(sp³)的转变。Stern-Volmer荧光猝灭实验表明，激发态4DPAIPN被CF₃-BCP-TT⁺盐2氧化猝灭，而DABCO或烯酰胺1a均未观察到对4DPAIPN的浓度依赖性猝灭。此外，循环伏安法显示，光激发态4DPAIPN的氧化还原电位（E₁/₂[4DPAIPN/4DPAIPN⁺•] = -1.12 V vs SCE，在DCE中）比CF₃-BCP-TT⁺盐2（E₁/₂ = -0.95 V vs SCE，在DCE中）更负，从而从热力学上验证了其还原2的能力。模型反应的量子产率经计算为Φ = 0.76，这有力地支持了光氧化还原催化机制而非自由基链式途径。此外，烯酰胺1a与TT⁺盐2混合物的UV/Vis吸收光谱，以及DABCO与2混合物的UV/Vis吸收光谱，均排除了电子供体-受体（EDA）配合物形成的可能性。

上述反应的可能机理如下：该转化起始于光激发的4DPAIPN*通过单电子转移（SET）活化CF₃-BCP-TT⁺盐2，随后通过环外C-S键的裂解原位生成CF₃-BCP自由基物种A，同时产生自由基阳离子4DPAIPN⁺•。接下来，具有部分sp²特征的结构刚性叔碳CF₃-BCP自由基被烯酰胺1区域选择性地捕获，生成稳定的叔碳自由基B。随后，自由基B在4DPAIPN⁺•的辅助下发生氧化性自由基/极性交叉，生成阳离子物种C或亚胺离子D，同时4DPAIPN⁺•被还原回基态，从而完成光催化循环。最后，在DABCO作为碱的存在下发生立体选择性的β-H消除，得到目标的三氟甲基-双环戊基化烯酰胺3。该转化的立体化学结果可通过亚胺离子D的构象分析来解释，其中构象体1具有最小的A1,3-烯丙基张力，再次优势构象的消除可以获得E式构型的产物。

综上所述，我们开发了一种稳健且具有普遍适用性的策略，通过光氧化还原催化实现烯酰胺与可稳定保存的BCP-噻蒽盐的直接β-C(sp²)-氟烷基化反应，从而能够将药效关键的三氟甲基基团和三维BCP结构单元协同地引入烯酰胺骨架中。该转化经由类sp²杂化的CF₃-BCP自由基对富电子烯酰胺发生前所未有的区域选择性Giese加成，随后经历氧化性自由基/极性交叉和立体选择性β-H消除，以良好的底物普适性和官能团兼容性，得到几何构型确定的E式产物。该方法的条件环境友好、成本低廉、无过渡金属，加之便捷的后期官能团化能力，使其成为构建富含三维BCP单元的生物活性相关骨架的一种高效、模块化平台。

上述研究成果发表在Org. Lett.（DOI：10.1021/acs.orglett.6c03592）上，本文第一作者为南京工业大学硕士研究生刘增，通讯作者为南京工业大学赵恺教授。

赵恺教授课题组简介

近年来，赵恺教授课题组围绕绿色化学驱动的功能烯烃分子高效高选择性官能化及其综合应用这一核心方向，深耕细作，灵活运用自由基极性交叉策略，在环境友好、原子经济、步骤经济的条件下对以烯酰胺类化合物为代表的功能烯烃分子进行结构修饰，并对上述反应的区域及立体选择性实现精准调控。通过氧化自由基极性交叉策略，相继实现了烯酰胺骨架的区域及立体选择性烷基化(Chem. Sci.2019, 10, 8792.; Green Chem.2022, 24, 4004.; Green Chem.2022, 24, 6524; Org. Lett.2019, 21, 8395.)、氟烷基化 (Org. Lett.2020, 22, 9029.; Org. Lett.2019, 21, 6155.; Org. Lett.2025, 27, 4176.; Org. Chem. Front.2021, 8, 4086.)、酰基化 (Green Chem.2020, 22, 5497.)、膦酰化 (Org. Chem. Front.2022, 9, 6540.)、氨基化 (Chin. J. Chem.2024, 42, 2235.)、磺酰化 (Org. Chem. Front.2019, 6, 94.; Adv. Syn. & Catal.2019, 361, 3593.)等转化。通过还原自由基极性交叉策略，实现了功能烯烃分子的双官能化, 构建了远端官能化的吡啶酮类和1,6-二羰基化合物 (Chin. Chem. Lett.2025, 36, 110167; Org. Lett.2019, 21, 5101.)，取得了特色鲜明、应用前景广阔的系统性研究成果。

赵恺教授简介

赵恺，南京工业大学化学与分子工程学院教授，有机化学系主任。江苏省双创博士。博士毕业于新加坡南洋理工大学，师从国际著名有机化学专家，新加坡科学院院士Loh-Teck Peng教授，2015-2017年在南洋理工大学进行博士后研究。2017年加入南京工业大学开展独立研究工作，任课题组长。赵恺教授主要研究方向为绿色化学与自由基化学，具体包括环境友好条件下基于自由基极性交叉策略的烯酰胺骨架的区域及立体选择性官能化、基于氢键调控及抗衡阴离子导向的烯烃不对称官能化等，相关成果发表在在Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Chem. Sci., Green Chem., Chin. Chem. Lett.上。主持国家自然科学基金，国家重点研发计划，江苏省高校面上项目，江苏省有机合成重点实验室开放课题，广东省催化化学重点实验室开放课题等。任The Journal of Organic Chemistry副主编助理，Chinese Chemical Letters青年编委。教学能力出众，获第三届全国高校教师教学创新大赛基础课程正高组国奖，江苏省高校教师教学创新大赛特等奖。

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