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9月15日，记者从厦门大学获悉，该校生命科学院吴乔教授团队首次鉴定出肌球蛋白重链9（MYH9）为铜死亡的执行蛋白，并以此为靶标筛选出首个非铜离子载体类的铜死亡诱导剂，为逆转肿瘤耐药、治疗铜过载相关疾病开辟全新思路。相关成果9月14日发表在学术期刊《细胞》上。
铜是人体必需微量元素、参与线粒体呼吸代谢，一旦细胞内游离铜超过生理阈值，细胞便会走向死亡。2022年，铜死亡作为一种细胞死亡方式被正式命名，但铜死亡是否由特定执行蛋白驱动、胞内游离铜如何被精确调控，尚无定论。
吴乔团队通过两条并行筛选策略鉴定出MYH9，证实铜离子可直接结合并诱导MYH9多聚，多聚强度与铜离子水平正相关；敲除MYH9可抑制铜死亡，且MYH9多聚在时间和剂量上均早于细胞死亡。更关键的证据来自光遗传学实验，在铜离子缺乏的情况下，仅诱导MYH9多聚即可触发完整的铜死亡表型，证明MYH9多聚是铜死亡的充分条件。
此外，研究者排除外源铜干扰，设计了一套筛选MYH9依赖性细胞死亡诱导剂的实验体系，并从1163个小分子中筛选出首个非铜离子载体类诱导剂HThPA。该诱导剂不像铜离子载体那样通过转运外源铜提高胞内总铜水平，而是通过激活内源游离铜诱导MYH9多聚和铜死亡。这一研究揭示，铜离子不再是需要被排出的“毒物”，而是可以被精准调动的“信号”。
在既往基于铜死亡机制的抗肿瘤研究中，主流策略是依赖铜离子载体向细胞“灌注外源铜”，通过激发铜死亡来杀死癌细胞，但该疗效受限于外源铜剂量，且全身铜累积易造成其他器官损伤。研究者认为，基于肿瘤细胞，特别是耐药肿瘤普遍含有更高的铜水平，这一代谢特征的发现有望开辟出毒副作用更小的“调动内源铜”抗肿瘤新路径。
◎ 科技日报记者 符晓波
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