破解大脑衰老密码！西电学子参与绘制全球首个灵长类全生命周期脑细胞图景

来源：环球网

人为什么会老？同样步入高龄，为什么有人思维依旧清晰敏捷，有人却早早陷入认知的迷雾？这个几乎每个人都问过自己的问题，长久以来，科学界始终没能给出足够清晰的答案。

近日，国际学术期刊《细胞》（Cell）在线发表重大研究成果：科研团队历时数年攻关，成功绘制出全球首个覆盖全生命周期的食蟹猴脑多模态细胞图景，系统解析了灵长类脑衰老的细胞调控规律及其与脑疾病的关联。西安电子科技大学生命科学技术学院联合培养博士研究生马雯作为论文共同第一作者参与了这项研究，承担了其中核心的数据分析工作之一。该成果由基因组多维解析技术全国重点实验室、吉林大学人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室等单位协作完成。

“最不确定的是，这么复杂的数据最后会不会只是一堆零散现象，能不能形成一个清晰的生物学故事。”马雯回忆道。近300万个细胞核，摆在她和团队面前的，是一片规模空前的数据海洋。她要做的，就是把这些原始信号一点点识别、比对、拼接。直到某天，某个反复出现的信号，让整个团队都无法再把它当成巧合。那一刻，团队意识到，他们可能找到了破解“大脑为何会老”这个古老命题的一把新钥匙。

破题之难：三重空白，和一张从未被画出的地图

在这项研究之前，学界已经发现，大脑衰老不是单一事件，而是众多生理过程同步衰退的结果，这些变化还与阿尔茨海默病等神经退行性疾病存在机制交叉。但真正卡住研究者的，是学界长期存在的三重研究空白：一是缺少覆盖全脑、多区域、单细胞精度的系统性研究数据；二是缺少一种既高度接近人类、又可完整追踪全生命周期的实验模型；三是过往研究大多仅探明“衰老过程中哪些基因表达发生改变”，却尚未厘清上游核心调控开关的同步变化规律。

这个“开关”，可以理解为决定基因是否启动、表达强度的DNA片段，在专业领域被称作“基因调控位点”。“我们想要填补的，正是这些关键空白。”马雯说。

研究团队选定食蟹猴作为实验模型——其脑组织结构和分子调控机制与人类高度相近。团队以23只雌性食蟹猴、8个核心脑区为研究对象，同步开展两种单细胞组学测序，首次真正实现灵长类动物全生命周期的精细化数据覆盖。其中，28岁以上的食蟹猴已达到人工饲养寿命极限，样本极为珍稀，为解析极端长寿个体的大脑衰老分子机制，打开了一扇前所未有的研究窗口。

后续跨物种比对研究证实：食蟹猴的正常大脑衰老过程，与人类存在高度转录组相似性，且可与阿尔茨海默病的病变分子机制明确区分。该模型并非简单替代人体研究，而是解析人类正常大脑衰老机制贴合的理想实验载体。

而海量数据的分析攻坚工作，最终全部落在马雯的研究工作中。“我主要负责大规模单细胞核ATAC-seq测序分析，以及snRNA-seq与snATAC-seq的多组学整合分析。”马雯介绍。两种技术各司其职、互为补充：一种技术可检测基因的开闭表达状态，另一种技术能定位染色体可读取的开放区域。双向对照分析，既能捕捉衰老带来的基因表达结果，更能追溯调控这一结果的上游核心开关。

从近300万个细胞核中精准识别细胞类型、比对不同年龄的表达差异、关联脑区功能与疾病风险，这份工作，如同在一座从未被人类测绘过的城市，从零绘制出第一版完整的街道脉络图。

破题之艰：从“数基因”到“读懂整个基因系统”

“直接统计差异基因的数量，就像清点一间屋子里损坏灯具的总数，这个数据具备参考价值，但无法区分损坏的是普通小夜灯，还是控制全屋电路的总电闸。”马雯这样通俗解释传统研究的局限。

为此，团队创新性采用细胞整体转录扰动强度分析方法，精准捕捉到传统基因计数法无法发现的核心规律：衰老带来的基因变化，高度集中于大脑关键功能网络。这一发现，直接打破了神经元数量“看似稳定”的固有认知——多数神经元的数量并未明显减少，但细胞内部的转录程序已被大幅重塑，突触信号传导、蛋白质折叠、细胞能量代谢等核心生理系统，均发生持续性衰退改变。

“就像一台精密机器，从外部观察仍可正常运转，但内部的齿轮、管路早已持续磨损，核心运行系统已然老化。”

更颠覆认知的是，神经元内部的系统性重塑，集中发生在青年向中年过渡的阶段，远早于人体能感知到的记忆力、反应力等认知功能衰退。

衰老进程中，大脑细胞的“沟通机制”也在持续弱化。团队研究发现，大脑前额叶皮层中，参与突触形成、细胞信号传递的核心基因信号，随衰老持续下调。这意味着大脑衰老，不仅是单个神经元的老化，更是神经元之间相互联结、信息传递的“沟通语言”不断变弱。

同时，大脑中负责免疫清洁、清除代谢废物的小胶质细胞，其分泌的抑炎信号也显著衰减。基于大量数据佐证，团队提出一项创新性假说：大脑髓鞘损伤会直接压低抑炎信号，导致脑部炎症调控能力下降，而慢性炎症又会进一步加剧髓鞘损伤，三者形成持续恶化的自我强化恶性循环。

顺着这一核心线索深挖，研究团队发现了一个突破固有认知的结论：长期被忽视的脑桥与延髓区域，在细胞比例、转录扰动、髓鞘谱系、细胞通讯等多个独立分析维度中，均呈现出显著的衰老特征，是大脑衰老负担的核心区域。

“我们最初预判，前额叶、海马这类直接关联认知、记忆的脑区，衰老特征会最为突出。”马雯表示，但多组独立实验、多种分析方法最终指向同一结果，足以证明这并非数据偶然误差，而是大脑衰老的真实核心规律。大脑衰老并非单一细胞、单一功能的局部损伤，而是多区域、多细胞、多通路同步衰退的系统性问题，如同整座城市的交通体系全面瘫痪。这也意味着，未来干预脑衰老、防治脑部退行性疾病，需要采用组合式治疗手段，而非单一靶点药物治疗。

在微观的基因调控网络层面，研究团队也探明了全新规律：大脑衰老并非统一上调或下调基因表达，而是在不同细胞、不同脑区中，重构出一套全新的基因调控线路。

最典型的案例便是小胶质细胞的基因调控机制：同一个小胶质细胞相关基因，受控于多个独立调控“开关”。其中一个位于前额叶皮层的调控开关，会随年龄增长持续关闭；而位于脑桥、延髓的同类调控开关，则呈现先减弱、后增强的特殊变化趋势。

“这印证了基因调控的复杂性，并非‘一个基因对应一个开关’，而是‘一个基因配备多个调控开关，不同脑区独立调控’。”马雯解释道。

极具临床研究价值的是：与阿尔茨海默病发病风险直接相关的核心调控位点，在海马小胶质细胞中随年龄增长逐渐失活，却在脑桥、延髓的同类细胞中持续激活。这一关键发现证明：神经疾病的发病风险，并非由基因风险位点单独决定，而是风险位点与特定脑区微环境相互作用的结果。

为确保研究结论严谨可靠，马雯与团队摒弃单一数据维度下结论的研究方式，通过细胞比例变化、转录整体扰动、细胞通讯调控、基因位点开闭、跨物种数据比对等多维度结果相互印证，最终系统识别出48万余个细胞类型特异的基因调控开关，为全球脑衰老研究搭建了精度、规模、维度均位居前列的核心数据库。

破题之远：一步突破，奠定未来科研新坐标

本次跨物种比对研究，还推翻了一项长期流传的学术观点：阿尔茨海默病的分子病变机制，并非正常大脑衰老的加速状态，而是一套完全独立、互不重叠的病变通路。这也从科学层面解释了，为何单纯延缓人体衰老，无法阻断阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生与发展。

同时，研究发现雌性食蟹猴的大脑衰老分子变化显著强于雄性，这一实验结果与临床上女性阿尔茨海默病发病率更高的流行病学特征高度契合，为疾病性别差异研究提供了核心分子依据。

目前，团队搭建的灵长类脑衰老专属数据库已面向全球免费开放，原始实验数据、全套分析代码全部公开，供全球科研人员共享使用。马雯表示，希望这份高精度、全周期的研究数据，能为全球脑科学研究者提供全新研究坐标，助力学界精准追踪单一脑细胞的全生命周期衰老轨迹，打通基因表达、染色质调控、脑区疾病风险的关联研究。

回望数年攻坚之路，马雯始终保持科研的严谨与清醒，她认为这项成果并非完美的终点，而是全新的起点。

“我们目前尚未直接给出‘如何干预、实现健康脑衰老’的落地方案，但我们彻底推进了人类对大脑衰老的认知边界。”马雯说道，学界对脑衰老的认知，从此前笼统的“大脑会随年龄衰老”，精准细化到明确哪些脑区、哪些细胞、哪些信号通路、哪些调控位点是衰老的核心靶点，为后续干预研究锁定了精准方向。

时至今日，关于“为何高龄人群认知状态差异巨大”“如何实现健康大脑衰老”的终极问题，仍没有可以直接落地、应用于临床的标准答案。但借助本次研究成果，人类终于精准标注出了大脑深处的衰老刻度。

这场历时数年的科研攻坚，沉淀的不仅是一篇顶级期刊论文，更是一份供全球学界持续深耕、追问探索的科研基石。人类距离破解健康衰老的终极密码、攻克神经退行性疾病，仍有漫长征途，但从近300万个细胞核的精准解析开始，人类探索大脑、对抗衰老的每一步前行，都有了清晰、精准的科学坐标。