Science Bulletin | 揭示“孕傻”背后的脑环路——关键在下丘脑而非海马

许多女性在孕期都有过这样的经历：走进房间却忘 了要做什么，找不到钥匙，或者难以跟上他人的对话。这种常被戏称为 “ 孕傻 ” 或 “ 妈妈脑 ” 的现象，长期以来缺乏明确的生物学解释。

近日，Science Bulletin在线发表的一项 题为High-level estrogen impairs memory via estrogen receptor signaling in a hypothalamic–hippocampal neural circuit的 研究 文章。揭示了一条在持续高雌激素水平下受到干扰的特定脑环路，从机制层面解答了高水平雌激素如何暂时性损害记忆。

该研究发现，血液中高水平的雌激素 —— 即孕期或使用某些口服避孕药时所处的状态 —— 会改变大脑外侧下丘脑的基因表达，触发一系列级联事件，最终扰乱海马体（大脑的主要记忆中枢）中的记忆环路 。

“ 多年来，关于雌激素如何影响记忆的研究几乎完全聚焦于海马体本身， ” 论文通讯作者、贝勒医学院孙正教授表示， “ 但下丘脑实际上是大脑中雌激素受体表达最丰富的区域之一，并且它更直接地暴露于血液循环中的激素。我们想探究这种暴露是否驱动了女性孕期的认知变化。 ”

记忆的下丘脑 “ 开关 ”

研究人员使用模拟孕期持续高雌激素水平的小鼠模型发现，高水平雌激素会引起可逆的记忆损伤，但不影响情绪或探索动机，表明这是一种特异性的认知效应，而非整体健康状态的改变 。

在机制层面，研究团队发现，外侧下丘脑中占主导地位的雌激素受体集中在 GABA 能神经元上 —— 这类神经元通常向大脑其他区域发送抑制性信号。通过单核 RNA 测序，研究人员发现高雌激素水平会抑制这些神经元中的 GABA-A 受体信号，导致其自发放电频率增加。当从这些下丘脑神经元中基因敲除雌激素受体后，小鼠中由雌激素诱导以及孕期本身引起的记忆问题均得到恢复 。

进一步追踪神经环路，团队发现这些过度活跃的下丘脑神经元直接投射到海马 CA3 区 —— 一个记忆形成的关键枢纽。利用化学遗传学技术，研究人员证明，沉默这一下丘脑 - 海马通路可保护小鼠免受高雌激素诱导的记忆损伤；而即便没有雌激素升高，人工激活同一通路本身已足以损害记忆(图1)。

图 1.

调和争议

雌激素与记忆的关系数十年来一直困扰着研究人员：绝经后的激素替代疗法在一些研究中与认知获益相关，而孕期或口服避孕药期间的高雌激素则在另一些研究中与记忆问题相关。新发现提供了一个可能的解释 —— 关键或许并非简单的 “ 雌激素越多越好 ” 或 “ 越糟 ” ，而在于雌激素作用于大脑的哪个部位以及处于何种水平 。

“ 低水平 的周期性 的雌激素暴露似乎支持认知功能，这也是激素治疗对绝经后女性有益的部分原因， ” 论文通讯作者、彭宁顿生物医学研究中心何彦林教授表示， “ 但持续的高水平雌激素暴露激活的是一条以下丘脑而非海马体为中心的通路。这一区别可能有助于调和该领域长期存在的 争议 。 ”

在孕妇人群中验 证

为确定这些发现是否适用于人类，研究人员评估了不同孕期女性的记忆表现。他们发现孕晚期女性出现任务特异性的记忆损伤(图2)，且这种损伤与 血液中 雌激素水平相关 —— 即使在校正了其他可能影响认知的因素后依然如此。这一人体数据支持了如下观点：在小鼠中发现的激素驱动环路，很可能正是许多孕妇所经历的记忆变化的基础 。

“ 孕傻是真实存在的，它有明确的生物学基础，而且是暂时的， ” 论文通讯作者、山东大学第二医院庄向华教授表示， “ 我们希望这项工作能验证多年来女性仅凭经验描述的 ‘ 孕傻 ’ 现象，并为后续研究提供明确的靶点。 ”

“ 在小鼠和人类中观察到的记忆变化都是暂时的、任务特异性的，并非广泛性认知衰退的表现， ” 论文通讯作者、山东大学齐鲁医院侯新国教授表示， “ 不过，理解这一环路最终或可帮助临床医生就孕期及激素类避孕药的认知副作用为患者提供咨询，也可能为靶向这一通路、同时保留雌激素全身有益作用的干预策略开辟新途径。 ”

本文 共同作者包括 李欣、臧楠、 Qianru Zhao 、 孙宇翔、 Udhaya Kumar Siva Kumar 、华梦羽、周文骏、齐艳艳、胡晨、夏隆庆、秦君、孙磊、 Chaitra Rai 、 Chao Cheng 、刘占东、陈丽、徐勇、胡兆永 和李红 杰 。

贝勒医学院 欢迎学生学者交流访问 。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927326009758

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

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