The Innovation | 叶小菁/林伟杰/曾燕妮团队合作揭示负性记忆泛化驱动心理应激的神经机制

“一朝被蛇咬，十年怕井绳”，形象地描述了负性记忆从特定威胁扩展至相似安全情境的过程。记忆泛化是指个体将在特定情境中形成的习得性反应，迁移至与之相似但不完全相同的场景。适度的记忆泛化有助于将既往经验应用于新情境，是学习、归纳推理和适应环境的重要认知基础。然而，抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍患者常将原本局限于特定情境的负性记忆扩展至其他相似但安全的场景。因此，负性记忆过度泛化被视为多种应激相关精神障碍的共同认知特征。然而，其神经机制及其如何进一步引发持续性心理应激，目前仍不清楚。

近期，中山大学叶小菁、林伟杰和曾燕妮团队合作在The Innovation以封面文章形式发表题为Generalization of negative memories drives the development of psychological distress-related behaviors的研究论文。该研究建立了能够区分记忆增强与记忆泛化的小鼠行为学范式，发现负性记忆的过度泛化，而非单纯的记忆增强，是驱动后续心理应激相关行为的重要因素，并进一步揭示了介导这一过程的mPFCBNST神经环路及其肌动蛋白骨架重塑机制。

该研究的配套实验方案以Protocol to induce memory generalization and stress-like behaviors without memory strengthening using contextual fear conditioning in mice 为题发表于STAR Protocols ，系统介绍了记忆泛化模型的构建方法及心理应激相关行为的检测流程，为该领域开展相关研究提供了可参考的实验范式。

研究首先探究了应激暴露次数和场景变化如何塑造恐惧记忆。结果显示，在相同场景中接受两次训练会增强恐惧记忆，但仍保持其情境特异性；而在不同场景中接受同样次数的训练则不会增强原始记忆，却会使恐惧反应扩展至相似场景。进一步研究发现，记忆泛化水平越高，小鼠出现的动机下降、快感缺失和社交功能受损等心理应激相关行为越明显，而这些异常与记忆增强程度相关性则较弱。换言之，与后续心理应激更紧密相关的，不是“记得太强”，而是“记得太泛”。

为了解析负性记忆泛化的核心环路，研究利用基于c-FOS的全脑活动网络图谱分析，发现记忆增强和记忆泛化网络的核心脑区不同：中央杏仁核主要与精准的恐惧记忆相关，而终纹床核（BNST）则是跨场景训练诱导记忆泛化的关键节点。结合神经环路筛查与因果操控，研究进一步锁定了内侧前额叶皮层（mPFC）至BNST（mPFCBNST）投射。抑制该通路可减少记忆泛化，激活该通路则使动物将无害情境误判为威胁，却不改变原始记忆强度，说明记忆增强和泛化在环路层面可以分离。

单细胞钙成像发现，跨场景训练后，投射至BNST的mPFC 神经元在记忆泛化测试中活动升高、同步性增强。钙信号‑行为关联分析显示，编码记忆泛化的神经元集群，与编码心理应激相关行为的神经元集群显著重叠，却与记忆强度编码集群少有重叠。机器学习分析还发现，记忆泛化测试阶段的神经活动能够预测动物是否出现心理应激相关行为。这些结果提示，mPFC‑BNST环路可通过部分共享的神经元集群，将记忆泛化与后续心理应激相关行为异常连接起来。

最后，研究利用逆行环路特异性翻译核糖体亲和纯化测序（Retro‑TRAP‑seq），发现mPFC-BNST投射神经元的肌动蛋白丝解聚相关通路在记忆泛化的巩固阶段显著激活，其中Gelsolin表达升高。在同场景负性经历后诱导肌动蛋白骨架解聚，即可促进记忆泛化与应激相关行为的形成；相反，在该投射神经元中敲低Gelsolin，可限制跨场景负性经历引发后续记忆泛化与应激相关行为异常。由此可见，mPFC-BNST环路中肌动蛋白骨架的动态重塑，是负性经历产生记忆过度泛化并引发心理应激相关行为的关键分子基础。

1967年，Aaron Beck提出，创伤经历形成的负性认知偏向可能是精神障碍发生和维持的重要基础。然而，这一理论长期停留在心理学和症状描述层面，创伤经历如何在大脑中被加工并转化为持续的负性情绪和行为倾向，仍缺乏神经机制解释。本研究发现，与“记得太强”相比，负性记忆“记得太泛”与后续心理应激的关系更为密切；mPFCBNST环路及其肌动蛋白骨架重塑，是连接记忆泛化与后续异常行为的关键机制。这些发现提示，负性记忆泛化具有潜在的早期预警与干预价值，并为通过纠正负性记忆的过度泛化，探索应激相关精神障碍的干预策略，提供了具有转化潜力的神经环路与分子靶点。

中山大学中山医学院叶小菁、孙逸仙纪念医院林伟杰与中山医学院曾燕妮为本文共同通讯作者，中山医学院博士后程欣为第一作者。

叶小菁教授团队的研究主要聚焦于：（1）记忆的神经环路、神经编码与分子机制，及认知障碍的干预机制；（2）脑-免疫相互作用在抑郁、焦虑等精神疾病中的作用机制。团队长期招收博士后、博士和硕士研究生。欢迎具有神经生物学、免疫学、细胞分子生物学、生物信息学、计算神经生物学等相关背景，对科研有热情，肯干肯想，有创新意识和合作精神的青年科研人才加入。有意者请投递个人简历等材料

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原文连接：https://doi.org/10.1016/j.xinn.2026.101306

https://doi.org/10.1016/j.xpro.2026.104741

制版人：十一

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