【Adv. Synth. Catal.】江苏大学尹志平课题组：分子内环化赋能含三氟甲基杂环合成：从传统工艺到绿色化学的范式转变

导语

三氟甲基（CF₃）基团在药物化学与农药化学中具有独特地位——将其引入杂环分子可显著提升化合物的亲脂性、代谢稳定性和生物利用度。塞来昔布、氟西汀、索拉非尼等重磅药物均受益于这一策略。然而，传统的三氟甲基化反应多依赖过渡金属催化或化学计量氧化剂，存在成本高、条件苛刻、金属残留等问题。如何在保持高效的同时实现绿色化，是该领域长期面临的核心挑战。

近日，江苏大学药学院尹志平课题组在Advanced Synthesis & Catalysis期刊发表了题为“Trifluoromethylated Heterocycles via Intramolecular Cyclisation: Evolution From Traditional to Green Synthesis”的综述论文。系统梳理了2020年以来借助分子内环化构建三氟甲基化杂环的代表性研究进展，完整呈现该领域从传统过渡金属催化向光催化、电化学、酶催化等绿色新兴合成方法的演进脉络。

概述

三氟甲基化试剂的分类与特性

综述首先对三氟甲基化试剂进行了系统分类。根据反应过程中产生的活性中间体，这些试剂可分为三类：亲电三氟甲基化试剂提供三氟甲基阳离子（CF₃⁺）等价物，代表性试剂包括Umemoto试剂、Togni试剂和Shibata试剂。它们具有高反应活性和优异的选择性，可直接与硫醇、烯醇化物及富电子芳环等亲核底物反应。亲核三氟甲基化试剂中最常用的是Ruppert-Prakash试剂（TMSCF₃），在氟离子引发下释放三氟甲基阴离子（CF₃⁻），可与羰基化合物、芳基卤化物等亲电底物反应。自由基三氟甲基化试剂则包括Langlois试剂（CF₃SO₂Na）、三氟甲基碘（CF₃I）等。其中CF₃SO₂Na因成本低、稳定性好、反应条件温和，已成为应用最广泛的试剂之一。

二、传统合成策略：过渡金属催化

过渡金属催化是应用最广泛的传统方法。铜催化方面，Sodeoka课题组发现CuI催化烯丙胺氨基三氟甲基化，加入三乙胺中和副产物后产率从38%提升至89%；刘心元课题组首次实现铜/手性磷酸双催化的不对称自由基氨基三氟甲基化，构建了含α-季碳手性中心的CF₃取代吡咯烷；李亚明课题组以CF₃SO₂Na为自由基源，构建了三氟甲基化喹啉-2,4-二酮。银和钯催化方面，刘国生课题组发展了钯催化N-芳基丙烯酰胺的氧化芳基三氟甲基化，在室温下构建了含CF₃的羟吲哚骨架；陈方程课题组通过AgCF₃物种介导实现了N-芳基丙烯酰胺的三氟甲基芳基化。

三、无过渡金属催化策略

为规避金属残留问题，研究者发展了一系列无金属体系。例如刘心元课题组以TMSCF₃为氟源、PhI(OAc)₂为氧化剂，首次实现了烯烃的无过渡金属分子内碳三氟甲基化。于冰课题组发现N-烯丙基苯甲酰胺的酰胺部分可作为Togni II试剂的内源性单电子供体，无需外加催化剂即可引发CF₃自由基的生成和级联环化。

四、绿色合成新策略：光催化

光催化利用可见光在室温下通过单电子转移产生自由基，避免了化学氧化剂的使用。综述将光催化分为四类：过渡金属光催化方面，肖文精课题组利用Ru(bpy)₃(PF₆)₂为光催化剂，仅0.5 mol%催化剂用量下，室温5小时内以89%的产率得到CF₃取代的恶唑啉和苯并恶嗪；Kim课题组设计了2-乙烯基苯酚的三组分级联反应，通过自由基加成/[4+2]环加成构建了4H-色烯骨架。此外有机光催化发展迅速，Kumar团队使用9,10-菲醌（PQ）为光催化剂，以CF₃SO₂Na为CF₃源、水为氧供体，实现了1,6-烯炔的无金属氧三氟甲基化；Gianetti课题组以nPr-DMQA⁺为催化剂，在640 nm红光下实现了吲哚衍生物的分子内三氟甲基化/去芳构化；Sureshkumar团队首次使用苝二酰亚胺（PDI）为有机光催化剂活化CF₃SO₂Na，实现了二烯和烯炔的级联三氟甲基化/环化。无催化剂光化学代表了极致简约的路径，例如游书力课题组发现吲哚衍生物与Umemoto试剂可形成EDA复合物，在可见光激发下发生分子内脱芳构化，产率高达90%，无需任何催化剂或添加剂；夏吾炯等课题组也相继报道了无催化剂体系下的CF₃自由基加成/环化反应。多相光催化方面，Haldar和Sureshkumar团队将g-C₃N₄嵌入超分子凝胶中，在空气中实现了二烯的三氟甲基化环化，凝胶的三维结构有效限制了氧的扩散并稳定了自由基中间体。

五、绿色合成新策略：电化学

电化学以电流替代化学氧化剂或还原剂，分为阳极氧化和阴极还原两类。阳极氧化是主流方向。Ackermann团队以CF₃SO₂Na为氟源，在23°C下实现了N-芳基丙烯酰胺的阳极氧化/级联环化，无需金属催化剂和外部氧化剂；Mo团队将电化学氧化与Mn催化结合，以MnBr₂·4H₂O为氧化还原介质生成Mnᴵᴵᴵ-CF₃活性中间体；Liao团队利用CF₃SO₂Na同时作为CF₃和SO₂源，实现了烯烃的三氟甲基化/SO₂插入/环化串联反应；Masson团队报道了N-烯丙基-6-醇的电化学分子内氧三氟甲基化，合成了2-(2,2,2-三氟乙基)吗啉。阴极还原研究相对较少，Studer团队以Togni试剂为CF₃源，在阴极还原释放CF₃自由基，仅需0.075 F/mol的法拉第电量即可达到66%的产率。

六、新兴协同系统

光电催化结合了光催化和电化学的优势。梁勇团队以曙红Y为光催化剂、CF₃SO₂Na为氟源，在低电位和无化学氧化剂条件下实现了烯烃的三/二氟甲基化环化；Maity和Maji团队将4CzIPN光催化剂与恒压电解和光照射相结合，实现了双环[1.1.0]丁烷的级联螺环化，产率提升至77%。机械化学方面，机械化学方面，Iaroshenko团队通过吡啶鎓盐中间体，实现了芳香胺向芳基三氟甲基醚的高效机械化学转化，共31个底物案例。此外酶催化为手性三氟甲基化杂环的不对称合成提供了全新路径。Huang团队通过将非血红素铁酶AoHMS的铁(II)中心替换为铜(I)，实现了烯烃的分子内氧三氟甲基化，高效构建了含季碳手性中心的β、γ、δ-内酯，产率高达99%，对映选择性达98.5:1.5 e.r.。

总结与展望

尽管光催化和电化学避免了化学计量氧化剂、条件温和，但光催化放大受光穿透问题困扰且依赖贵金属光敏剂，电化学面临电极钝化和传质问题，酶催化则受限于底物范围和酶稳定性。展望未来，多模式协同（光/电/酶串联）、高立体选择性、非均相与可回收催化体系的发展，以及高通量筛选与AI机器学习的结合，将推动三氟甲基化杂环合成迈向更高效、更选择性和更可规模化的方向。

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