Immunity | 毕宇含/潘峻亮/Eugene Butcher揭秘高内皮细胞如何构筑免疫“通行之门”？

从一场“奥德赛”说起

克里斯托弗·诺兰的新片《奥德赛》（The Odyssey），再次把人们的目光带回荷马笔下那场漫长而艰险的远征。而在人体内，另一场“奥德赛”每时每刻都在发生。

这场旅程的主人公，是淋巴细胞。它们持续在血液与淋巴组织之间巡逻，寻找能够被自身受体识别的抗原。一旦被激活，它们又会重新进入循环，奔赴感染、炎症、损伤或肿瘤等需要防御的组织。

但在所有免疫反应真正发生之前，有一个最基础的问题必须先被解决：这些细胞怎样在正确的地点离开高速流动的血液，并进入淋巴结？

近日，斯坦福大学医学院研究科学家毕宇含（Yuhan Bi ， 论文第一作者、共同通讯作者及 Lead Contact ）博士，与Junliang Pan、Eugene C. Butcher教授等在Immunity正式发表研究论文Coordinated Transcriptional Networks Program Organelle Expansion and Metabolic Flows for High Endothelial Morphology and Function。 该研究聚焦淋巴细胞进入淋巴组织的关键血管门户——高内皮微静脉（high endothelial venules,HEVs），揭示了高内皮细胞如何通过适应性 ER 转录程序，把细胞器扩张、代谢通量和复杂糖基化过程协调起来，从而维持 PNAd 生物合成、特有的“high”形态以及淋巴细胞归巢功能。

谁为淋巴细胞打开“免疫之门”？

淋巴细胞进入淋巴结，必须先穿过一道高度特化的血管门户——HEV。HEV 内壁由高内皮细胞（high endothelial cells,HECs）组成。与多数血管中扁平、纤薄的内皮细胞不同，高内皮细胞外形饱满、呈立方状，因此得名“high” endothelial cells。

这种特殊形态并不是一个单纯的组织学外观。HEC 表面展示外周淋巴结地址素（peripheral node addressin,PNAd）。PNAd 是一组带有特殊硫酸化和糖基化修饰的黏蛋白型糖蛋白，可被淋巴细胞表面的 L-selectin 识别，使高速流动的淋巴细胞减速、滚动、停靠，并最终穿越血管壁进入淋巴结。

换句话说，HEV 不只是“有一扇门”，它还要制造一套精密的分子地址码，并持续维持足够的结构与生物合成能力，让这扇门长期有效运转。

制造“地址码”，为什么需要扩建整座细胞工厂？

PNAd 的生成不是由单个酶完成的简单反应。它需要葡萄糖、半乳糖、谷氨酰胺、硫酸盐和乙酰辅酶 A 等代谢原料，经过一系列反应生成核苷酸糖和硫酸供体；这些前体随后被运输进内质网和高尔基体，并由多种糖基转移酶、岩藻糖基转移酶和硫酸转移酶逐步组装成具有功能的糖链。

因此，高内皮细胞面对的是一个“系统工程”问题：既要保证原料供应，又要扩充分泌细胞器、膜转运和蛋白加工能力，还要把这些变化与血管形态及淋巴细胞募集功能同步起来。过去，人们已经知道淋巴毒素和 NF- κ B 信号参与 HEV 的诱导和维持，但究竟是什么程序把代谢、细胞器与 PNAd 生物合成整合到一起，一直不清楚。

XBP1/CREB3L2：把代谢、细胞器与糖基化程序“拧”在一起

研究团队首先从单细胞转录组和染色质调控层面寻找答案。分析发现，HEC 不仅高表达 PNAd 合成所需的糖基化酶和转运体，也整体上调了核苷酸糖生成、ER 靶向翻译、蛋白折叠、COPI/COPII 囊泡运输、Golgi 组织、线粒体代谢与自噬等一系列细胞器和代谢程序。

更重要的是，这些基因网络中富集了与 ER 适应性应答相关的转录因子 XBP1 和 CREB3L2 的调控特征。研究进一步通过保守基序分析、DNA 结合实验和报告基因实验，证明 XBP1s 与 CREB3L2 能够直接或协同激活 Chst4、Fut7、Pgm3、Nans、C1galt1 等 PNAd 合成关键基因的调控元件。

这意味着，XBP1/CREB3L2 所控制的并不是单个“地址码”基因，而是一整套跨细胞器的生物合成基础设施：从代谢前体，到膜内运输，再到糖链装配和 ER–Golgi 维持。

图 1｜高内皮细胞构筑淋巴细胞归巢的“免疫之门”。左：淋巴细胞通过归巢受体识别 HEV 表面的 PNAd 黏附分子并停靠；右：研究揭示 IRE1 α –XBP1 与 CREB3L2 适应性 ER 程序将代谢前体供给、膜运输、糖基化/硫酸化和 ER–Golgi 功能耦联起来，支持 PNAd 生物合成及 HEV 特化。左图艺术创作：Evan Bao；概念与科学指导：Yuhan Bi。

当这套程序被破坏，HEV 会失去“highness”

为了验证这套程序是否真正决定 HEV 的结构与功能，研究团队采用药理学抑制和内皮细胞特异性 Xbp1 缺失两条独立路线进行验证。结果非常一致：当 IRE1 α –XBP1 或 S1P 依赖的转录程序受到抑制时，HEV 逐渐变得扁平、细长，PNAd 表达和血管分支减少，淋巴结中的淋巴细胞数量下降。

图 2｜功能验证：抑制 IRE1 α –XBP1 或 S1P 依赖的转录程序后，HEV 的 PNAd 表达和“high”形态受损，淋巴结内淋巴细胞数量下降，短期归巢及跨内皮迁移均显著减弱 。

在内皮细胞特异性 Xbp1 缺失的小鼠中，这一表型更加直接：HEV 的平均直径下降，PNAd 信号减弱，短期淋巴细胞归巢明显受损；活体跨内皮迁移实验也显示，淋巴细胞与 HEV 的黏附和穿越效率显著下降。

一个“高”内皮细胞，其实是一种高负荷生物合成状态

研究进一步通过单细胞转录组和透射电镜追踪 Xbp1 缺失后的细胞状态。Xbp1 缺失后，HEC 中糖基化、ER 蛋白加工、ER-to-Golgi 囊泡运输和 Golgi 组织等程序受到选择性破坏；超微结构上则出现 ER 膜变形、核糖体脱离以及明显的自噬和线粒体清除结构。

这组结果把 HEV 的“高”形态与其内部生物合成状态真正联系了起来：饱满的立方形态并不是无关紧要的外观，而是扩张的 ER–Golgi 分泌系统、高代谢通量和持续 PNAd 合成在组织学层面的外在表现。

不仅维持稳态 HEV，也影响炎症中“新生”的免疫门户

HEV 并不只存在于正常淋巴结。慢性炎症、持续感染、自身免疫以及肿瘤中，都可能出现具有 HEV 特征的异位血管，它们能够促进淋巴细胞进入局部组织，并参与三级淋巴结构的形成。

研究显示，在多种炎症诱导模型中，内皮细胞缺失 Xbp1 会显著削弱 PNAd⁺ HEV-like 血管的诱导。这说明 XBP1 相关程序不仅负责维持已经形成的 HEV，也参与炎症环境中新的高内皮样血管建立。

从 HEV 到杯状细胞：一种更普遍的“分泌细胞工程原则”

这项工作还提示，这套调控逻辑并不局限于 HEV。肠道杯状细胞同样需要大量合成高度糖基化和硫酸化的黏蛋白来维持黏膜屏障。研究发现，杯状细胞与 HEC 共享多种代谢、分泌细胞器和调控程序；相关 XBP1/CREB3 家族调控特征在其他高负荷分泌细胞中也可观察到。

因此，这项研究提出了一个更广泛的概念：当一个细胞需要长期进行高强度、复杂糖基化的蛋白分泌时，它可能需要一套能够同时扩张细胞器、调动代谢供给并重塑糖基化通路的保守转录程序。

免疫不仅是“战争”，也是地理、交通与导航

人们常把免疫系统比作一场战争：病原体入侵，免疫细胞迎战，分子武器交锋。但在任何战斗发生之前，免疫细胞必须先到达正确的位置。

从这个意义上说，免疫也是一个关于地理、交通与导航的问题。趋化因子提供方向，黏附分子决定停靠和通行，而高内皮细胞则把局部免疫信号转化为血管结构、代谢状态和细胞募集能力的变化。

这项工作揭示，HEV 之所以能够成为一扇高效的“免疫之门”，并不是因为某一个分子单独发挥作用，而是因为细胞通过 XBP1/CREB3L2 等转录程序，把代谢供给、细胞器扩张、糖基化和血管形态整合为一个功能整体。

正如一场《奥德赛》不仅取决于旅行者，也取决于航道、关隘和指引方向的信号，淋巴细胞的旅程同样离不开一扇扇被精密调控的血管之门。

原文链接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00313-4

制版人： 十一

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