聚乙二醇洛塞那肽心肾获益的真实世界研究证据回顾

*仅供医学专业人士阅读参考

糖尿病心肾共病负担与GLP-1RA的临床地位

2型糖尿病（T2DM）患者面临心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）的双重威胁。根据国际糖尿病联盟（IDF）第11版糖尿病地图（2025年），2024年全球20-79岁糖尿病患者已达5.89亿，中国是全球糖尿病患者最多的国家，患者总数近1.5亿[1]。

CVD是T2DM患者最主要的死亡原因，约半数T2DM患者死于心血管事件[2]。全球疾病负担（GBD）2023年数据显示，中国CKD患者总数高达1.56亿，T2DM是CKD死亡的主要原因[3]。因此，在降糖治疗的同时实现心肾保护，已成为当代糖尿病管理的核心理念。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的心血管获益已通过多项大型心血管结局试验（CVOT）和荟萃分析证实。Rivera等2024年发表的迄今最大规模荟萃分析纳入13项CVOT共83,258例患者（包括糖尿病患者和非糖尿病患者），结果显示GLP-1RA显著降低MACE风险（OR 0.86，95% CI：0.80-0.94，P<0.01）、全因死亡（OR 0.87，P<0.001）以及心血管死亡（OR 0.87，P<0.001）等风险，同时使复合肾脏结局降低24%（OR 0.76，95% CI：0.67-0.85，P<0.001）[4]。

GLP-1RA已被国内外权威指南推荐为合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素T2DM患者的一线治疗选择。美国糖尿病协会（ADA）2025年糖尿病诊疗标准强烈推荐，对于合并ASCVD或高危因素的T2DM患者，应优先选择具有心血管获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）[5]。中华医学会糖尿病学分会（CDS）发布的《中国糖尿病防治指南（2024版）》同样明确指出，伴ASCVD或其高风险者，应选择有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i[6]。

聚乙二醇洛塞那肽（以下简称“洛塞那肽”）是我国自主研发的长效GLP-1RA周制剂，其心血管和肾脏保护作用近年来得到了一系列真实世界研究的证实，本文将对这些研究进行全面回顾和解读。

心血管保护：FIGHTING-2研究显示洛塞那肽较DPP-4i显著降低心血管事件风险[7]

FIGHTING-2研究是一项基于天津市医疗健康数据平台（覆盖82家医院）的多中心回顾性队列研究，旨在评估洛塞那肽与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）在伴有CVD或CVD风险因素的中国T2DM患者中的心血管结局差异。研究采用1:1倾向性评分匹配（PSM），匹配后每组1972例患者，中位随访时间分别为29.50个月（洛塞那肽组）和37.62个月（DPP-4i组）。

研究结果显示，洛塞那肽组的主要终点3P-MACE（包括全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）风险较DPP-4i组降低42%（HR=0.58，95% CI：0.39-0.86，P=0.007）。对各组分进一步分析发现，这一获益主要源于非致死性卒中风险的显著降低（HR=0.52，95% CI：0.33-0.83，P=0.006）。此外，洛塞那肽组较DPP-4i组心力衰竭住院风险显著降低68%（HR=0.32，95% CI：0.15-0.68，P=0.003），全因死亡也呈降低趋势（HR=0.29，95% CI：0.07-1.27，P=0.099）（表1）。

表1. FIGHTING-2研究主要终点及关键次要终点结果

心血管获益：FIGHTING-3研究提示洛塞那肽心血管保护作用至少不亚于其他GLP-1RAs[8]

为进一步探索洛塞那肽在GLP-1RA类药物中的心血管保护特征，FIGHTING-3研究在相同的真实世界数据平台中，将洛塞那肽分别与司美格鲁肽、利拉鲁肽和度拉糖肽进行了头对头回顾性比较。

研究结果显示，在3P-MACE主要终点方面，洛塞那肽显著优于司美格鲁肽（HR=0.62，95% CI：0.40-0.94，P=0.025）和利拉鲁肽（HR=0.47，95% CI：0.32-0.69，P<0.001）；与度拉糖肽相比呈现降低趋势但未达统计学显著性（HR=0.69，95% CI：0.46-1.05，P=0.087）（图1）。

图1. 3P-MACE发生率

对各组分的深入分析揭示：在全因死亡方面，洛塞那肽较利拉鲁肽显著降低风险（HR=0.15，95% CI：0.04-0.66，P=0.012）；在非致死性卒中方面，洛塞那肽显著优于司美格鲁肽（HR=0.53，95% CI：0.32- 0.86，P=0.011）和利拉鲁肽（HR=0.49，95% CI：0.31- 0.79，P=0.003）；在心力衰竭住院方面，洛塞那肽较司美格鲁肽（HR=0.35，95% CI：0.15- 0.78，P=0.011）和利拉鲁肽（HR=0.20，95% CI：0.10- 0.41，P<0.001）均显著下降。

肾脏保护：FIGHTING-3研究证实洛塞那肽复合肾脏终点风险与其他GLP-1RA相当[9]

GLP-1RA类药物的肾脏保护作用日益受到关注。作为FIGHTING-3队列研究的亚组分析，FIGHTING-3肾脏结局研究评估了洛塞那肽与其他GLP-1RAs在T2DM患者中的肾脏保护效果。肾脏复合终点定义为eGFR持续下降≥50%、肾衰竭发生或全因死亡。

该亚组分析结果显示，洛塞那肽与司美格鲁肽（HR=0.69，95% CI：0.07-7.29，P=0.762）、利拉鲁肽（HR=0.15，95% CI：0.02-1.34，P=0.090）及度拉糖肽（HR=0.53，95% CI：0.05-5.99，P=0.611）在肾脏复合终点方面均无统计学显著差异（均P>0.05）（图2），该结果与GLP-1RA类药物整体具有肾脏保护作用的循证证据方向一致。

图2.肾脏复合终点

该研究还发现洛塞那肽在真实世界环境中，显示出更高的依从性和剂量达成率。洛塞那肽的用药覆盖天数比例（PDC）为69.5%，显著高于司美格鲁肽（47.7%）、利拉鲁肽（46.7%）和度拉糖肽（51.6%）；同时，洛塞那肽组100%患者使用最高批准剂量（0.2mg），而司美格鲁肽1.0mg高剂量使用比例为52.3%，利拉鲁肽1.8mg为32.1%，度拉糖肽1.5mg仅为3.8%。

洛塞那肽联合SGLT2i：协同增效的心血管保护策略[10]

SGLT2i与GLP-1RA具有互补的作用机制和心肾保护途径。SGLT2i主要通过血流动力学机制（恢复管球反馈、降低肾小球内压）、代谢重塑（促进酮体生成、改善心肌能量代谢）和抗炎抗纤维化途径发挥心肾保护作用；而GLP-1RA则通过抗炎、改善内皮功能、降低LDL胆固醇和增加一氧化氮等机制实现心血管获益。联合治疗策略已成为临床研究热点。

一项同样基于天津市医疗健康数据平台的多中心回顾性队列研究，评估了SGLT2i联合洛塞那肽对比SGLT2i单药治疗的心血管结局差异。经1:1 PSM匹配，两组各纳入4020例T2DM患者（伴CVD或CVD风险因素），结果显示联合治疗组3P-MACE风险较SGLT2i单药组降低28%（HR=0.72，95% CI：0.60-0.88，P<0.001）（图3）。

图3. 3P-MACE发生率

各组分分析显示，相比SGLT2i单药组，联合治疗组的非致死性心肌梗死风险显著降低58%（HR=0.42，95% CI：0.24-0.74，P=0.002），非致死性卒中风险显著降低23%（HR=0.77，95% CI：0.63-0.94，P=0.012）。此外，冠状动脉血运重建（HR=0.52，95% CI：0.36-0.76，P<0.001）和不稳定型心绞痛住院（HR=0.73，95% CI：0.56-0.95，P=0.021）风险也均显著下降。全因死亡和心力衰竭住院发生率虽在数值上联合治疗组更低，但未达到统计学显著性，可能与事件数较少有关（图3，4）。

图4. 次要终点发生率

该研究为SGLT2i联合GLP-1RA的治疗策略提供了来自真实世界中国人群的重要证据。在该研究中，联合治疗在减少缺血性心血管事件方面显示出显著优势，提示在临床实践中对高危患者可考虑采用联合方案以进一步强化心肾保护。

结语

综合FIGHTING系列研究、联合SGLT2i治疗研究以及GLP-1RA类循证证据，洛塞那肽在T2DM患者心肾管理中展现出独特的临床价值：相较于DPP-4i可显著降低3P-MACE（42%）和心衰住院风险（68%）；与其他GLP-1RAs比较显示至少相当的心血管和肾脏保护作用；且联合SGLT2i可进一步协同降低心血管事件风险（28%）。尤为重要的是，洛塞那肽在临床实践中表现出更高的治疗依从性（PDC 69.5%），这一真实世界优势可能转化为更可靠的长期临床获益。对于合并ASCVD或高危因素的中国T2DM患者，尽早启用以洛塞那肽等GLP-1RA为基础的治疗——无论是替代DPP-4i升级治疗、还是联合SGLT2i强化心肾保护——均有望成为实现心肾结局改善的治疗策略。

专家简介

贺美芳 内分泌科

主任医师 科主任 硕士研究生导师

• 太原市中心医院

• 曾于北京协和医院、北京大学第一医院内分泌科进修学习。
  

兼任：

• 山西省医院协会体重管理委员会副主任委员

• 山西省老年医学学会基层慢病防治管理分会副会长

• 山西省专家学者协会肥胖防控与体重管理分会第一届常务理事

• 北京慢性病防治与健康教育研究会内分泌专业委员会委员

• 太原市医师协会罕见病专业委员会副主任委员

• 太原市医师协会糖尿病专业委员会副会长

• 太原市医学会糖尿病专业委员会常委

• 山西省医学会第十届内分泌学专业委员会青年学组委员

• 山西省医学会第十届内分泌学专业委员会肾上腺学组委员

专业特长：

• 擅长肾上腺疾病、内分泌性高血压、糖尿病及其并发症、体重管理、甲状腺疾病、骨质疏松症、电解质紊乱等内分泌科常见病及疑难病症的诊治。

参考文献：

[1]International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas (11th Edition). Brussels: IDF, 2025.

[2]Cai X, Zhang Y, Li M, et al. Estimating the burden of adult diabetes in China: a systematic review and meta-analysis of epidemiological studies from 2000 to 2020. Front Endocrinol. 2025;16:1585328.

[3]He G, Liu J, Lin Y, et al. Chronic kidney disease burden from 1990 to 2023 in China: national and provincial insights from the Global Burden of Diseases study 2023. Lancet Reg Health West Pac. 2025 Dec 19;68:101776.

[4]Rivera FB, Cruz LLA, Magalong J, et al. Cardiovascular and renal outcomes of glucagon-like peptide 1 receptor agonists among patients with and without type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J Cardiovasc Dev Dis. 2024;11(7):235.

[5]American Diabetes Association. 9. Cardiovascular disease and risk management: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(Suppl 1):S219-S234.

[6]中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志,2025,17(1):16-139.

[7]Xuefeng Yu, et al. Real-World Comparison Of The Effects Of Loxenatide Versus DPP4i On Major Adverse Cardiovascular Events In Patients With Type 2 Diabetes: A Multicenter Cohort Study (FIGHTING-2).ECIM 2026.Abstract No.0633.

[8]Hong Wu,et al. Real-World Comparison Of Loxenatide Versus Other GLP-1RAs On Major Adverse Cardiovascular Events In Patients With Type 2 Diabetes: A Multicenter Cohort Study (FIGHTING-3).ECIM 2026. Abstract No.0635.

[9]Dajin Zou,et al.REAL-WORLD COMPARISON OF THE EFFECTS OF LOXENATIDE WITH OTHER GLP-1ras ON RENAL OUTCOMES IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES: A SUBGROUP ANALYSIS OF THE FIGHTING-1 COHORT STUDY (FIGHTING-3).ECE 2026.Abstract No.EP490.

[10]Dongfang Liu,et al.Combination Therapy with SGLT2i and Polyethylene Glycol Loxenatide versus SGLT2i Monotherapy on Major Adverse Cardiovascular Events in Chinese Patients with Type 2 Diabetes: A Multicenter Retrospective Cohort Study. ECE 2026.Abstract No.EP370.

HS-P-B006-2607-01660

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