上海
慢性粒细胞白血病的耐药问题长期困扰临床，约 30%- 40%的耐药患者不依赖BCR-ABL1激酶突变，由于耐药机制复杂多样，缺乏统一有效的靶向策略。BCR-ABL1非依赖性耐药的分子机制高度异质，涉及PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT等多条旁路通路的异常激活，逐一阻断的策略收效有限。然而，这些通路虽上游各异，却殊途同归地导致了一个共性后果：耐药细胞基础活性氧水平显著升高，抗氧化缓冲容量趋近饱和，暴露出一个可被药理学手段利用的氧化脆弱性窗口。
2026年9月8日 ， 暨南大学费嘉教授与聂红教授团队合作在Cell Reports上发表了文章Berberine, a natural molecular glue degrader, overcomes CML resistance via TRIM28-mediated HIF1α ubiquitination and subsequent ferroptosis。研究团队从经典名方黄连解毒汤出发，首次证实其核心活性成分小檗碱是一种天然来源的分子胶降解剂，可通过降解关键蛋白HIF1α、诱导铁死亡，有效克服BCR-ABL1非依赖性慢性粒细胞白血病耐药。
研究团队从经典名方黄连解毒汤出发，遵循“复方-单味中药-活性成分”的逐层筛选策略，最终锁定黄连与黄柏共有的 关键活性 成分小檗碱。表型实验表明，小檗碱可进一步推高耐药细胞已处于高位的活性氧，逾越其耐受阈值，诱导铁死亡，该效应在原代耐药细胞、细胞系及异种移植小鼠模型中均得到验证。
图 1 . BBR克服慢性粒细胞白血病机制示意图。
本研究的核心突破在于首次确证小檗碱是一种天然分子胶降解剂。分子胶降解剂是靶向蛋白降解领域的前沿方向之一，通过诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间的邻近相互作用，促使靶蛋白被泛素-蛋白酶体系统降解。团队通过表面等离子体共振、分子对接、分子动力学模拟、细胞热位移分析等多维技术证实，小檗碱直接结合HIF1α蛋白，关键结合位点为E816，并剂量依赖性地增强E3泛素连接酶TRIM28与HIF1α的相互作用 。 表面等离子体共振数据显示，二者亲和力从461 nM提升至48 nM，提升近10倍。随后，TRIM28催化HIF1α在K674/K721位点发生K48泛素化，经蛋白酶体降解，有效阻断了HIF1α的转录激活功能。HIF1α降解后，下游靶基因PDE4D转录受抑，cAMP蓄积并激活p53-xCT通路，导致谷胱甘肽耗竭与脂质过氧化；同时，小檗碱上调金属硫蛋白MT1X/MT2A和锌转运体SLC30A8，扰乱铜/锌稳态，抑制SOD1活性。双通路从不同层级同时瓦解抗氧化防线，协同触发铁死亡，实现对耐药细胞的高效清除。
本研究针对BCR-ABL1非依赖性耐药高度异质但殊途同归于活性氧升高的特点，提出了靶向氧化脆弱性窗口的共性治疗策略。更重要的意义在于，首次确证小檗碱作为天然分子胶降解剂，这一发现不仅为HIF1α这一“难药”靶点提供了全新的降解策略，也为从传统中药中系统性发掘新型分子胶降解剂开辟了新方向。值得特别强调的是，与现有合成分子胶降解剂相比，小檗碱来源于黄连、黄柏等常用中药，具有数千年人用历史，安全性已有初步验证，为后续药物开发与临床转化奠定了良好基础。
费嘉教授与聂红教授为本文共同通讯作者，在读博士研究生苏睿为本文第一作者，在读硕士研究生徐荣君、石文静、宋文静为共同第一作者。
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00967-8
制版人： 十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
推荐直播
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
点击主页推荐活动
关注更多最新活动！
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
