阿斯利康(AZN.US)乳腺癌药物Etcamah三期临床试验受挫 或致数十亿美元销售额蒙阴

智通财经APP获悉，阿斯利康(AZN.US)上周五宣布，其口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)Etcamah(camizestrant)联合帕博西尼用于一线治疗ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的SERENA-4三期试验未达到主要终点，患者无进展生存期(PFS)虽有数值改善，但未达到统计学显著性。

Bloomberg Intelligence分析师John Murphy表示，阿斯利康此次乳腺癌药物试验受挫可能使2035年的销售额减少26亿至38亿美元。RBC Capital Markets分析师Trung Huynh此前估计，该乳腺癌药物的潜在收入约为10亿美元。

尽管如此，在罗氏控股的竞品实验性药物giredestrant在类似情况下未能显示出获益之后，市场对这一适应症成功的预期本就不高。对 Etcamah而言，更大的考验将来自针对更大得多的患者群体正在进行的几项研究的结果。而部分分析师并未将这一适应症的销售额计入其预测。

据悉，传统SERD氟维司群(fulvestrant)只能肌肉注射，患者依从性差。口服SERD每天一片，理论上能取代芳香化酶抑制剂(AI)成为一线标准内分泌疗法，市场空间巨大。但现实是，在一线全人群中，口服SERD联合CDK4/6抑制剂始终没能跑赢AI联合CDK4/6抑制剂。阿斯利康的Etcamah没做到，罗氏的giredestrant也没做到。

问题出在哪?可能是AI本身已经足够好，在ER阳性、HER2阴性一线人群中，PFS已经能做到28个月以上，口服SERD想要在这个基础上再显著延长，难度很大。也可能是口服SERD的ER降解效率还不够，无法在全人群中体现出差异化优势。但口服SERD并非全无机会，关键在于人群选择——ESR1突变患者。

ESR1突变是ER阳性乳腺癌内分泌治疗耐药的重要机制。约30-40%的患者在AI治疗过程中会出现ESR1突变，突变后的ER在低雌激素环境下仍能持续激活，驱动肿瘤生长。Etcamah的SERENA-6试验，就是针对这个人群。315例患者，每2-3个月通过血液ctDNA检测ESR1突变，一旦检出就随机切换到Etcamah + CDK4/6抑制剂或继续AI + CDK4/6抑制剂。

结果很硬：PFS 16.0 vs 9.2个月，HR 0.44，疾病进展或死亡风险降低56%。PFS2也显著改善(25.7 vs 19.1个月，HR 0.63，p=0.00373)。基于这个数据，FDA在9月8日加速批准Etcamah联合CDK4/6抑制剂，用于AI+CDK4/6治疗期间出现ESR1突变的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌。欧盟、日本等多个国家也已批准。

阿斯利康肿瘤血液学研发执行副总裁Susan Galbraith在SERENA-4失利后的表态很明确：“虽然对SERENA-4的结果感到遗憾，但这进一步明确了我们的重点——基于SERENA-6最大化让患者获益，并强化了一线治疗中进行ESR1基因检测的重要性。”

SERENA-4失利，并不意味着Etcamah的故事结束了。阿斯利康真正押注的是早期乳腺癌辅助治疗。CAMBRIA-1和CAMBRIA-2两项III期试验，计划在辅助治疗设定中招募约10000名中高复发风险患者，评估Etcamah作为单药、联合CDK4/6抑制剂以及在CDK4/6抑制剂治疗后的疗效。CAMBRIA-1比较Etcamah延长辅助治疗5年 vs 标准内分泌治疗，中高复发风险。CAMBRIA-2比较upfront辅助Etcamah 7年 vs 标准内分泌治疗，中高/高复发风险。两项试验合计约10000例，是目前口服SERD在早期乳腺癌中最大规模的开发计划。

阿斯利康的逻辑是，晚期一线全人群打不赢AI，但早期辅助治疗中，口服SERD的完全ER拮抗和降解特性可能比AI更彻底，尤其是在高复发风险人群中。如果CAMBRIA阳性，Etcamah的市场空间将远大于晚期ESR1突变人群——这也是阿斯利康对Etcamah 50亿美元峰值销售额预期的核心支撑。但CAMBRIA的数据读出要到2027年以后。在那之前，Etcamah只能靠ESR1突变这个精准适应症慢慢放量。