【文献学习】婴幼儿髓母细胞瘤的风险适应性治疗（SJYC07）——一项多中心Ⅱ期试验的治疗与分子结局

研究背景

髓母细胞瘤是儿童常见的恶性中枢神经系统肿瘤，标准治疗方案为手术联合全中枢放疗、细胞毒性药物化疗，可实现60%‑80%患者长期生存。但放疗带来的神经认知、内分泌远期毒性十分突出，毒性严重程度与放疗时的年龄呈负相关。对于确诊小于3岁的婴幼儿，全中枢放疗的毒副作用被认为难以接受，因此临床优先选择以化疗为主并规避放疗的治疗方案。目前主流的三种治疗策略包括：常规化疗联合大剂量清髓化疗；常规化疗联合全身+脑室内注射甲氨蝶呤；常规化疗联合局灶放疗替代全中枢放疗。三种方案各有利弊，但都受限于肿瘤复杂的生物学特征。

既往研究发现髓母细胞瘤的组织学类型具备预后提示价值：促结缔组织增生/结节型（DN）、伴广泛结节型髓母细胞瘤（MBEN）接受单纯化疗预后显著优于经典型（CMB）、大细胞间变型（LCA）。德国HIT 2000试验中，非转移性DN/MBEN患儿采用脑室内甲氨蝶呤联合化疗，5年无进展生存率高达90%；CCG‑99703研究采用常规化疗后序贯多周期清髓化疗，该类患儿5年无进展生存率78.6%。但脑室内注射甲氨蝶呤会升高中枢感染、白质脑病风险，清髓化疗也存在至少2.6%的治疗相关死亡率，促使研究者尝试回避上述毒性较大的治疗。

基于部分患儿仅依靠化疗即可获得良好疗效，同时为规避脑室内甲氨蝶呤相关毒性，研究者设计SJYC07 Ⅱ期临床试验。研究有两大目标：第一，评估风险适应性治疗策略是否能够提升婴幼儿髓母细胞瘤的无事件生存期；第二，结合肿瘤分子异质性，寻找与无进展生存相关的分子标志物。

研究设计

1、入排标准

入组对象分为两个年龄段：小于3岁的患儿纳入多种恶性胚胎性CNS肿瘤；3‑5岁新诊断非转移性髓母细胞瘤患儿，要求术后残留肿瘤≤1cm²，组织学为经典型或DN/MBEN，排除MYC/MYCN扩增、大细胞间变型。

入组条件为：Lansky功能状态评分≥30（后颅窝综合征除外）；根治性手术后31天内启动研究治疗；仅既往使用糖皮质激素，未接受放疗、化疗；造血、肝肾功能达到治疗要求。所有病例需要中心病理复核，完善颅脑、全脊柱增强MRI以及腰椎脑脊液细胞学检查完成分期评估。

2、风险分层

低危组：年龄＜3岁；组织学DN/MBEN；无转移M₀；手术大体/近全切除，术后残留＜1cm²（R₀）。

中危组：年龄＜3岁，M₀，满足其一：R₀切除但组织学非DN/MBEN；次全切除（残留＞1cm²）但组织学为DN/MBEN；符合条件的3‑5岁非转移髓母细胞瘤全部归入中危组。

高危组：年龄＜3岁，存在肿瘤转移（M⁺）。

3、治疗流程

全部患者先接受4周期诱导化疗（28天/周期）。统一方案：第1天大剂量甲氨蝶呤，婴幼儿（≤31天）剂量减半；第8、15天长春新碱；第8天顺铂；第9天环磷酰胺。高危组每周期额外增加5次长春新碱给药。

诱导结束进入风险适应性巩固治疗：低危组接受环磷酰胺、依托泊苷、卡铂共2个周期；中危组≥12月龄给予肿瘤床局灶放疗54Gy，小于12月龄先使用低危巩固方案，推迟放疗至12月龄；高危组接受药代动力学导向拓扑替康联合环磷酰胺；诱导结束已满3岁的高危患儿也可选择全中枢放疗。

巩固之后全部患者接受6周期口服维持化疗，A/B周期交替，A周期口服拓扑替康+环磷酰胺，B周期口服厄洛替尼。本研究全程不使用脑室内甲氨蝶呤或清髓化疗。疾病进展定义为可测量病灶增大≥25%、新发病灶、脑脊液细胞学由阴转阳。

4、研究终点与检测手段

共同主要终点：①无事件生存期（治疗启动至复发、进展、死亡、第二肿瘤或末次随访）；②与无进展生存期相关的DNA甲基化谱。次要终点包含总生存期、复发模式、安全性、药代动力学、神经认知相关指标。本研究收集手术肿瘤组织与配对外周血，开展DNA甲基化芯片、全外显子测序，完成分子分型、拷贝数变异、驱动基因突变分析。

研究结果

1、入组基线

2007‑11‑27至2017‑04‑19本研究共筛选293例恶性中枢肿瘤患儿，最终入组290例，其中81例确诊髓母细胞瘤，全部纳入疗效分析；76例具备合格肿瘤组织完成分子分析。入组患儿中位年龄2.3岁，中位随访5.5年。低危23例，中危32例，高危26例。47例未完成治疗，79%原因为疾病进展。中期分析发现低危组1年无事件生存率78.3%，低于预设80%的终止阈值，低危组停止入组。本队列未出现第二肿瘤，无进展生存期与无事件生存期数值一致。

2、生存结局

全队列5年无事件生存率31.3%，总生存率59.4%，中位复发进展时间8.4个月。不同临床风险组生存存在统计学差异：低危组5年无事件生存率55.3%；中危组24.6%；高危组16.7%。中危组和高危组之间无事件生存、总生存无统计学差异。归入中危组的3‑5岁患儿与小于3岁中危患儿预后无明显差别。

图2B：不同风险组的无事件生存期存在差异（p=0.0021）；图2C：全部归入中危组的3~5岁患者的5年无事件生存率为20.1%，与0~3岁中危患者无差异

大部分复发发生于治疗过程中，74%的进展事件出现在治疗期间，半数以上发生在维持治疗阶段。中危组复发以远处播散为主，提示局灶放疗对局部控制有效，但不能阻止远处转移。复发后接受挽救全中枢放疗的患者生存率显著高于未接受挽救放疗的患者。

组织学层面，DN/MBEN组织学预后显著优于经典型、大细胞间变型；但同样为DN/MBEN的患者，划分至低危、中危、高危之后，三组之间生存没有统计学差异。

3、分子分型结果

将本队列与国际大样本髓母细胞瘤数据集合并，构建合计190例的幼儿髓母细胞瘤分子队列。小于3岁患儿中73%为SHH亚型；3‑6岁患儿SHH亚型占比仅21%，更多为第3、4组，该幼儿队列未检测到WNT亚型。

基于甲基化进一步将SHH亚型分为两个全新亚型：iSHH‑I、iSHH‑II。iSHH‑I富集SUFU致病性突变、2号染色体扩增；iSHH‑II多见PTCH1改变、SMO激活突变、9q缺失。

SHH亚型整体5年无进展生存率51.1%，显著优于G3型（8.3%），与G4型（13.3%）无统计学差异。

图3C：190 例样本甲基化亚组间最常见的突变基因、拷贝数变异以及患者的基本临床特征

图4A：t-SNE图显示SHH型髓母细胞瘤样本可分为SHH-I和SHH-II两个亚型；图4C：显示SHH-I与SHH-II亚型中，SHH信号通路相关遗传学事件的分布情况。

SHH内部两个亚型预后差距巨大：iSHH‑I的5年无进展生存率27.8%；iSHH‑II达到75.4%。即使同为低危组，iSHH‑I的5年无进展生存率仅22.2%，iSHH‑II高达90.9%。iSHH‑I复发的患者多数需要后续全中枢放疗才得以存活。而G3型、G4型无论划分至中危还是高危，强化化疗之后预后依旧很差。

图5A：SHH型的无进展生存期优于G3型，也优于G3和G4合并的非SHH型，但与G4型无显著差异；图5B：SHH型的3个风险组间无进展生存期无差异

4、安全性结果

整套方案耐受性尚可，没有因药物毒性退出的病例，无治疗相关死亡。主要3‑4级不良事件集中在血液学毒性、感染、胃肠道反应，以发热性中性粒细胞减少最为多见。少数严重不良事件包括脓毒症、肺水肿等，主要见于中高危患者。17%的患者因为不良反应进行剂量调整。

讨论与启示

SJYC07这套基于临床与组织学的风险适应性治疗没有达到提升整体生存的预设目标。低危组单纯化疗方案疗效不及既往使用脑室内甲氨蝶呤或清髓化疗的历史队列；中危组增加肿瘤床局灶放疗，仅实现局部病灶控制，不能阻断远处播散，无法改善整体生存；高危组强化拓扑替康+环磷酰胺巩固也没有显著获益；大量复发发生在口服维持治疗阶段，提示该方案很难实现长期疾病控制。

本研究重要的发现为，分子分型的预后价值优于传统临床‑组织学分层。同样是SHH亚型，被分到中危、高危的患者，生存和低危SHH没有显著差别；而G3、G4型髓母细胞瘤无论临床风险分组，即便强化化疗，预后依旧很差，提示这部分患儿不适合降强度治疗，需要探索延迟或者减量全中枢放疗，同时开发新型治疗手段。

SHH内部的iSHH‑II亚群不需要全中枢放疗、清髓化疗、脑室内化疗，仅依靠本研究的化疗方案即可获得75%的5年无进展生存，是真正可以安全降阶治疗的人群。而iSHH‑I（携带SUFU胚系突变、2号染色体扩增），即便组织学是预后良好的DN/MBEN，减强度化疗效果仍然很差，需要更强的治疗。

本研究还发现组织病理诊断存在判读偏差：本队列SHH亚型中93%为DN/MBEN，而既往文献SHH亚型DN/MBEN占比仅50‑60%。病理诊断不一致是不同临床试验结局差异的重要来源。因此未来临床试验，应当优先采用DNA甲基化分子分型，组织学作为辅助，和WHO中枢神经系统肿瘤分类的推荐保持一致。

研究存在局限：属于单试验队列，生存结果仅对应本套治疗方案；样本量有限，需要外部独立队列验证；需要进一步在其他经典方案（脑室内甲氨蝶呤、清髓化疗）队列中评估iSHH‑I/iSHH‑II的分布，明确不同亚型对不同治疗方案的敏感性。

研究总结

SJYC07临床试验证实，单纯依靠年龄、转移、切除程度、组织学的风险适应性治疗，不能改善婴幼儿髓母细胞瘤总体生存；局灶放疗仅能控制局部病灶，无法阻止远处复发。

分子分型拥有更高的预后判别能力：SHH亚型预后显著优于G3、G4型，后者不宜降强度治疗。SHH亚型进一步分出iSHH‑I与iSHH‑II：iSHH‑II可以安全实施无放疗降强度治疗；iSHH‑I预后差，需要更强治疗手段。本研究基于统一治疗的前瞻性婴幼儿髓母细胞瘤队列，证实分子分型指导风险分层的可行性，为下一代髓母细胞瘤临床试验提供重要依据。

参考资料：Risk-adapted therapy for young children with medulloblastoma (SJYC07): therapeutic and molecular outcomes from a multicentre, phase 2 trialLancet Oncol 2018:19:768-84

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