Nat Neurosci | 呼浩等揭示阿尔茨海默病样脑损伤的关键通路始于脑外

正常情况下，免疫细胞通过攻击外来或受感染的细胞来保护机体免受损伤。然而，在阿尔茨海默病及相关疾病患者的大脑中，这些免疫细胞的数量远高于健康大脑【1-4】。已有研究表明，这些细胞可能参与并促进神经退行性变，但它们究竟从何而来，以及是什么机制促使它们进入并聚集于大脑，一直尚不清楚。

近日， 圣路易斯华盛顿大学医学院的David M. Holtzman和Jason D. Ulrich合作（第一作者为 呼浩 博士）Nature Neuroscience上发表了文章Priming of CD8+ T cells by peripheral dendritic cells exacerbates tau-mediated neurodegeneration。 研究人员在小鼠中发现，T细胞的活化指令来自大脑之外的淋巴结，阻断这些指令能够显著减轻神经退行性变。这一发现揭示了一条此前未被认识的通路，未来可能通过靶向这一通路来阻止或延缓阿尔茨海默病以及其他疾病的进展。

是什么引导阿尔茨海默病中的T细胞进入大脑 ？ Holtzman实验室长期处于探索免疫系统如何驱动神经退行性疾病研究的前沿。在此前的一项研究中，他的团队发现，清除大脑中的T细胞，可以阻止小鼠发生相当一部分通常由tau蛋白积累所导致的神经退行性变（ 详见BioArt报道： ）【3】。这种tau蛋白积累正是阿尔茨海默病和原发性tau蛋白病的重要特征之一。

T细胞需要另一类被称为 抗原递呈细胞，比如 树突状细胞（dendritic cells）的免疫细胞来向它们提供信息，告诉它们应该攻击哪些分子靶标。大脑中的树突状细胞非常少，其中一类被称为1型经典树突状细胞（cDC1）。 cDC1在体内有特殊的抗原呈递途径：通常抗原递呈细胞比如巨噬细胞，B细胞以及其他树突状细胞获得胞外抗原会呈递给CD4 T细胞以加强辅助性T细胞活性，但是cDC1细胞可以获得胞外抗原然后通过 I类主要组织相容性复合体 （MHC-I）呈递被处理过的抗原給CD8 T细胞从而激活 细胞毒性T细胞介导的 免疫反应（抗原交叉呈递通路）【5】。作者发现发生神经退行性病变的小鼠脑中存在大量的CD8 T细胞以及少量的CD4 T细胞，而脑以外的组织CD4 T细胞的数量大致是CD8 T细胞的两倍。重要的是即使是病变的大脑内，作者并没有发现更多的cDC1细胞的浸润，而且 目前存在于大脑中的这些cDC1似乎并不会与tau蛋白缠结形成后出现在大脑中的T细胞发生相互作用。这 些 现象提示，树突状细胞和T细胞的来源可能都位于大脑之外。

研究人员随后在通常会形成tau蛋白缠结并发生神经退行性变的小鼠 （TE4） 中， 通过与cDC1敲除（ Irf8 Δ+32【6】）小鼠杂交建立cDC1敲除的tauopathy小鼠模型（ 清除了淋巴结以及其他部位的树突状细胞 ） 。结果发现，大脑中升高的T细胞水平——尤其是CD8 T细胞——也随之消失 ，与此同时，大脑损伤也得到明显减轻。值得注意的是，即使T细胞和脑损伤发生了显著变化，大脑中的tau蛋白缠结水平却并未发生改变。除了这些细胞层面的变化之外，这些小鼠的认知能力也得以保留，这提示阻断T细胞的活性可能有助于减缓或降低阿尔茨海默病典型的认知功能下降。作者同时构建了新的小鼠模型保留了cDC1的正常发育，但是仅仅阻断其交叉呈递抗原通路（ Wdfy4 敲除小鼠）【7】，在这些小鼠中也观察到了同样的现象。

阻断T细胞能否为阿尔茨海默病治疗开辟新途径？Holtzman表示，目前尚不清楚究竟是什么具体信号触发树突状细胞激活T细胞，但研究人员推测，tau蛋白诱导的脑细胞损伤可能会释放某些物质。这些物质能够从大脑进入颈部的淋巴结。在那里，树突状细胞会将这些物质识别并标记为需要T细胞攻击的靶标。这一脑外免疫通路的发现，为未来治疗提供了多个潜在靶点。

Holtzman团队目前正在研究：如果在中年时期——也就是tau蛋白缠结开始出现的时间——阻断树突状细胞的功能，其效果是否能够达到与本研究中从出生起就阻断该通路相似的程度。与此同时，研究团队也正在努力确定T细胞究竟利用什么特定信号来“定位”并进入大脑，从而寻找阻断这一过程的方法。Holtzman表示：“直到不久以前，大多数人，包括我自己，都没有想到免疫反应甚至会参与那些由大脑中蛋白质积累所导致的神经退行性疾病 。 树突状细胞参与神经退行性疾病这一发现令人振奋；我们已经证明它们非常重要，而且它们可能成为未来治疗的潜在靶点。”

https://www.nature.com/articles/s41593-026-02427-5

制版人： 十一

参考文献

1. Piehl, N., van Olst, L., Ramakrishnan, A., Teregulova, V., Simonton, B., Zhang, Z., Tapp, E., Channappa, D., Oh, H., Losada, P.M., et al. (2022). Cerebrospinal fluid immune dysregulation during healthy brain aging and cognitive impairment.Cell185 , 5028-5039.e13. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.019.

2. Gate, D., Saligrama, N., Leventhal, O., Yang, A.C., Unger, M.S., Middeldorp, J., Chen, K., Lehallier, B., Channappa, D., De Los Santos, M.B., et al. (2020). Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease.Nature577 , 399–404. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1895-7.

3. Chen, X., Firulyova, M., Manis, M., Herz, J., Smirnov, I., Aladyeva, E., Wang, C., Bao, X., Finn, M.B., Hu, H., et al. (2023). Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. Nature 615 , 668–677. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0.

4. Merlini, M., Kirabali, T., Kulic, L., Nitsch, R.M., and Ferretti, M.T. (2018). Extravascular CD3+ T Cells in Brains of Alzheimer Disease Patients Correlate with Tau but Not with Amyloid Pathology: An Immunohistochemical Study.Neurodegener. Dis.18 , 49–56. https://doi.org/10.1159/000486200.

5 . Joffre, O.P., Segura, E., Savina, A., and Amigorena, S. (2012). Cross-presentation by dendritic cells.Nat. Rev. Immunol.12 , 557–569. https://doi.org/10.1038/nri3254.

6 . Durai, V., Bagadia, P., Granja, J.M., Satpathy, A.T., Kulkarni, D.H., Davidson, J.T., Wu, R., Patel, S.J., Iwata, A., Liu, T.-T., et al. (2019). Cryptic activation of an Irf8 enhancer governs cDC1 fate specification.Nat. Immunol.20 , 1161–1173. https://doi.org/10.1038/s41590-019-0450-x.

7 . Theisen, D.J., Davidson, J.T., Briseño, C.G., Gargaro, M., Lauron, E.J., Wang, Q., Desai, P., Durai, V., Bagadia, P., Brickner, J.R., et al. (2018). WDFY4 is required for cross-presentation in response to viral and tumor antigens.Science362 , 694–699. https://doi.org/10.1126/science.aat5030.

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！