Nature | 大幅拓展人类蛋白组来源版图？嵌合mRNA可编码参与哺乳动物免疫的蛋白质

撰文|啾啾椰

温馨提示：附编辑部短评。

传统观点认为，一条哺乳动物 mRNA 通常来源于一个基因座，蛋白质多样性主要通过同一 pre-mRNA 内部的 顺式剪接和可变剪接 产生。但在锥虫、线虫和果蝇中，已经发现来自不同 RNA 分子的外显子能够通过 反式剪接 拼接，形成嵌合转录本甚至新的蛋白质【1-3】。健康哺乳动物中虽然也报道过嵌合 RNA（chRNA，chimeric RNA ）【4】， 但它们是否广泛存在、能否编码功能蛋白 还不清楚。

这个问题长期难解决 的 一个重要原因是技术伪影。传统 RNA-seq 建库需要逆转录，而逆转录酶可能发生模板切换，即复制一条 RNA 到一半时跳到另一条 RNA 上继续延伸，人工产生看起来像 RNA 嵌合 转录本的 cDNA；同时，chRNA 横跨不同基因座，在序列比对时容易出现 split alignment 或 multimapping，而未跨越 融合剪接位点 的短读 片 段又常被直接归到亲本基因。因此，以往检测到的很多嵌合转录本很难判断究竟是真实 RNA，还是建库和比对造成的假阳性。

2026 年 9月2日，来自哈佛医学院的Ruaidhrí Jackson研究团队在Nature上发表了题为Functional chimeric mRNAs encode proteins in mammalian immunity的文章，在巨噬细胞和炎症反应中，利用Nanopore direct RNA sequencing 发现炎症调控的 chRNA，并进一步证明部分 chRNA 可以编码具有生理功能的蛋白质。

作者首先对不同状态的小鼠骨髓源性巨噬细胞（mouse bone-marrow-derived macrophages，BMDMs）进行 Oxford Nanopore direct RNA-seq。因为不需要逆转录，就避免了模板切换造成的影响。 作者鉴定出 30,390 个候选chRNA，其中 88% 来自不同染色体，提示大量事件可能涉及远距离 RNA 融合而非局部读出转录（readthrough transcription） 。

图1： 发现和验证嵌合 RNA 的整体流程 。

作者进一步结合 short-read RNA-seq、NanoString、PCR、Sanger sequencing 和 RT-qPCR 进行正交验证，可靠检测到 100 多个 chRNA。 一个尤其显著的候选是Gsdmd exon 2 → Tmem106a exon 6。Gsdmd 位于 chr15，Tmem106a 位于 chr11，属于典型的染色体间嵌合RNA。这个嵌合RNA 在 LPS 处理后明显升高，并且在感染或炎症刺激后的巨噬细胞中都能检测到。

作者也在人单核细胞来源的 巨噬细胞 中发现了 900 多个 chRNA ；小鼠和人之间有 33 对嵌合RNA共享相同的亲本基因。不过人数据集中没有检测到 GSDMD-TMEM106A 本身，因此后面对GSDMD-TMEM106A的功能研究主要建立在小鼠体系中。

关于嵌合RNA的形成机制， 作者排除了DNA 染色体融合，并发现抑制 SF3B、U1 snRNA 或 RNA polymerase II 都会降低 Gsdmd-Tmem106a chRNA，说明 它的 形成依赖转录和 经典剪接。 Hi-C 显示炎症会增强 亲本基因 之间的染色体接触；敲低 CTCF（一种 染色质结构调控蛋白 ）后，这种接触和嵌合RNA 形成均下降。说明炎症诱导的 染色体空间接触 可促进 反式剪接 。

图2： GSDMD–TMEM106A 嵌合蛋白 的翻译示意图。

Gsdmd-Tmem106a 保留 Gsdmd 的起始密码子，并利用 Tmem106a 序列形成新的 C 端。作者通过遗传标记、特异性敲低和终止突变证明，Gsdmd-Tmem106a chRNA 能够翻译产生 GSDMD–TMEM106A 蛋白。敲低或遗传性阻断 GSDMD–TMEM106A 会降低 IL-1β、IL-18 释放和细胞裂解，但不影响 IL-6。体内实验表明，该蛋白能够增强抗菌免疫，同时加重 sepsis 中的炎症损伤。机制上，GSDMD–TMEM106A 与 GSDMD-NT 协同，直接促进膜孔形成。

综上，这篇文章建立了从 chRNA 发现、形成机制、蛋白翻译到分子和动物功能的完整证据链。作者证明，炎症可增强远距离亲本基因之间的染色体空间接触，并促进反式剪接产生新的嵌合 mRNA；其中 Gsdmd-Tmem106a 可编码具有免疫功能的 GSDMD–TMEM106A 蛋白。本文表明，至少部分哺乳动物反式剪接产物具有受调控的生理功能，为转录组和蛋白质组多样性提供了新的来源。其剪接位点特异性的决定机制、在不同细胞和组织中的普遍性，以及 GSDMD–TMEM106A 的具体结构机制仍有待进一步研究。

编辑部短评：嵌合RNA的概念早已有之，低等真核生物很早就有报道，人和小鼠迟迟未有大的突破验证，这篇文章利用新技术确认了这一事实，并且文章数据显示作者鉴定出了 30,390 个候选嵌合RNA，看上去信息十分丰富，毕竟人类基因组才2万多个基因，那是不是意味着人类基因组“暗物质”发现了新大陆？会不会掀起热潮？回到本文最后功能验证落案例GSDMD-TMEM106A，选这个例子当然与GSDMD这个明星蛋白有关，然而正如作者所说GSDMD-TMEM106A在人里面没有，若不是选不到好举的例子，断不会选一个人类中没有的例子，这恰好说明人类里面找重要的嵌合RNA的例子不好找，或者功能不显著，这提醒大家在做跟进研究的时候需要有清醒的认识。人源嵌合RNA研究到底是不是新大陆，拭目以待吧。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10982-x

制版人： 十一

参考文献

1. Michaeli, S. Trans-splicing in trypanosomes: machinery and its impact on the parasite transcriptome.Fut. Microbiol.6, 459–474 (2011).

2. Dorn, R., Reuter, G. & Loewendorf, A. Transgene analysis proves mRNA trans-splicing at the complex mod(mdg4) locus in Drosophila.Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 9724–9729

(2001).

3. Daley, G. Q., Van Etten, R. A. & Baltimore, D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome.Science247, 824–830 (1990).

4. Li, H., Wang, J., Mor, G. & Sklar, J. A neoplastic gene fusion mimics trans-splicing of RNAs in normal human cells.Science321, 1357–1362 (2008).

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