真实世界大数据解析：三大妇科癌症基因组图谱及种族特异性变异

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三大妇科癌症突变图谱揭晓，种族相关变异获新证

妇科恶性肿瘤是威胁女性健康的重大疾病，子宫内膜癌、卵巢癌与宫颈癌作为临床高发类型，其发病机制、疾病进展及治疗响应存在显著个体差异，而遗传背景与种族特异性可能是驱动该差异的关键因素。近年来，基因组学技术的飞速发展为解析癌症分子特征提供了有力工具，肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）及关键驱动基因变异等信息，已成为指导精准治疗与预后评估的核心依据。然而，当前针对不同遗传种族妇科癌症患者的基因组特征差异研究仍较为匮乏，限制了精准医疗策略在多元人群中的优化应用。

在新加坡隆重召开的2025年ESMO ASIA大会上，一项题为Genomic Landscape and Ancestry-Associated Variations of Gynecological Cancers（摘要号：643P）的研究精彩亮相，该研究基于大样本真实世界数据，系统分析了按遗传种族分层的子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌患者的基因组图谱，为揭示疾病分子机制与种族相关性变异提供了重要见解。为帮助临床医师与科研人员及时掌握该领域前沿进展，医学界肿瘤频道特此对该研究进行深度解读，以飨读者。

研究设计

本研究基于Natera专有真实世界数据库，纳入2019年6月至2024年11月期间生成的8,000余例妇科恶性肿瘤患者肿瘤组织全外显子组测序数据（该数据源自肿瘤知情ctDNA检测Signater的研发工作流程）。经严格筛选，排除阴道癌、子宫癌、输卵管癌、外阴癌患者及遗传信息缺失病例后，最终确定6,485例研究对象，其中子宫内膜癌2,956例（46%）、卵巢癌2,709例（42%）、宫颈癌820例（12%）。研究采用Mutect2与VarScan2工具进行变异识别，突变发生率分析仅纳入非同义突变，同时提取可获取的微卫星不稳定性（MSI）/稳定性（MSS）状态信息。

研究结果

患者特征

研究队列的临床与遗传特征分析显示，三种妇科癌症在疾病分期、遗传背景及分子亚型上存在显著异质性。临床分期方面，卵巢癌与宫颈癌确诊时晚期（III期+IV期）占比居高，分别达64.3%和58.1%，其中卵巢癌以III期患者最为集中（38.9%）；而子宫内膜癌分期分布相对分散，早期（I期）与晚期（III期）均占较高比例。此外，三种癌症均有约12%-13%的患者分期信息缺失。

遗传种族分布上，欧洲裔（EUR）患者为所有癌种的主要人群，尤其在卵巢癌中占比高达84.4%。值得关注的是，宫颈癌患者中非洲裔（AFR，13.9%）与东亚裔（EAS，8.6%）的占比，显著高于其在子宫内膜癌和卵巢癌中的分布比例。

分子亚型方面，MSI状态在不同癌种间差异显著：子宫内膜癌中20%的患者为微卫星高度不稳定（MSI-High）亚型，而卵巢癌与宫颈癌中该亚型极为罕见（>98%患者为MSS状态）。

队列中MSI和TMB状态的分布

不同妇科癌症的TMB与MSI关联特征呈现鲜明差异：子宫内膜癌表现为典型的双分组特征，部分患者为MSI-High伴高肿瘤突变负荷（TMB-High），另一部分则为MSS/微卫星低度不稳定（MSI-Low）伴低肿瘤突变负荷（TMB-Low）；而卵巢癌与宫颈癌患者中，绝大多数表现为MSS/MSI-Low且TMB-Low的分子特征。

按癌症类型划分的突变特征分布

子宫内膜癌的MSI/TMB-High病例中，富集错配修复缺陷相关的SBS6与SBS15突变特征；宫颈癌即使在MSI/TMB-Low病例中，也频繁出现APOBEC相关的SBS2突变特征；卵巢癌则广泛分布同源重组缺陷相关的SBS3突变特征。

妇科癌症类型中最常见基因水平突变的发生率

子宫内膜癌中，MSI-High肿瘤的高频突变基因为PTEN（83%）、ARID1A（81.5%）、PIK3CA（36.8%）；按种族划分，ARID1A、PIK3CA、PTEN、TP53为核心高频突变基因，其中欧洲裔（EUR）PTEN突变率（51.0%）显著高于非洲裔（AFR，25.3%），非洲裔（AFR）TP53突变率（59.6%）显著高于欧洲裔（EUR，34.0%），GLTSCR1与KRAS突变率亦存在种族差异（p<0.05）。

卵巢癌的高频突变基因包括TP53（59.7%）、PIK3CA（11.4%）及ARID1A；宫颈癌中，PIK3CA（29.5%）、KMT2D（13.6%）、KMT2C（12.1%）为常见突变基因。

妇科癌症类型中最常见变异的发生率

子宫内膜癌MSI-High亚型中，高频变异包括RPL22 K15R（37.3%）、INPPL1 R1156（26.4%）、JAK1 K860N及RNF43 G659V（均为26.1%）；MSS亚型中，PTEN R130G（6.2%）、BCOR N1459S（6.0%）、PIK3CA H1047R（5.9%）较为常见。

卵巢癌的主要热点变异为KRAS G12D（3.5%）、G12V（3.4%）及PIK3CA H1047R（3.1%）；宫颈癌中，PIK3CA E545K（14.7%）、E542K（7.5%）、E726K（2.6%）为核心高频变异。此外，所有癌种的热点变异均未发现与种族相关的显著遗传差异

研究结论

这项针对妇科癌症的广泛真实世界基因组分析揭示了卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌各自具有独特的突变图谱，且不同遗传背景下的妇科癌症存在基因组多样性相关变异，这些发现为未来的临床实践与科研工作提供了重要参考；后续研究将进一步探索基因组改变与临床结局之间的关联，以期为疾病管理提供更具针对性的依据。

参考文献：

Vasily N,et al.Genomic Landscape and Ancestry-Associated Variations of Gynecological Cancers.2025 ESMO ASIA.643P.

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审批编号：CN-184873 有效期至：2027-07-14