STTT：锌不能随便补！浙大团队发现，肝脏巨噬细胞会大量囤积游离锌，加剧脂肪肝进展

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代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最普遍的慢性肝脏疾病，影响超过10亿人口。随着肥胖及代谢综合征的全球流行，MASLD的患病率急剧攀升，可能进一步恶化为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化甚至肝癌。

多项临床观察表明，MASLD患者的血清锌水平显著低于健康对照组。锌是维持细胞稳态、信号传导及免疫功能的核心辅因子，因此临床上自然认为，脂肪肝患者存在系统性缺锌，补充外源性锌制剂可能具有保护和治疗益处。

但是，这一观点却在近期受到了挑战。

浙江大学王福俤/闵军霞科研团队在STTT发表论文，研究者们首次发现了肝脏巨噬细胞的“锌阱”（macrophage zinc trapping）效应。研究表明，在系统性缺锌的病理背景下，肝脏巨噬细胞会选择性蓄积大量游离锌，从而触发内质网应激并激活Ire1α-Xbp1s通路，通过ApoE介导的脂质直接转运与炎症因子IL-1β分泌，“里应外合”地协同加剧肝细胞脂肪变性，驱动脂肪肝向更严重的阶段发展。

研究首先分析了1069例经肝穿刺活检证实的MASLD患者，发现患者的血清锌水平与疾病的严重程度呈显著负相关，且与非酒精性脂肪性肝病活动度评分（NAS）呈负相关。

锌到底去哪了？

研究者分析了长期高脂饮食喂养的MASLD小鼠，发现其血清和肝脏总锌含量确实显著下降。有趣的是，研究者进一步分析时发现，小鼠粒细胞和淋巴细胞锌水平并无变化，但肝脏巨噬细胞内的游离锌水平出现了异常的大幅度升高。此外，标记巨噬细胞内游离锌过载的金属硫蛋白（Mt）表达量也显著上调。

看来，血清中流失的锌都被肝脏巨噬细胞“套牢”了。

转录组学数据发现，病理状态下，锌离子流入通道表达显著上调，而外排通道蛋白SLC30A1表达显著下调。

研究者敲除了小鼠巨噬细胞的Slc30a1，发现它们在常规鼠粮喂养下，虽然无肉眼可见的脂肪肝，但肝脏组织中的甘油三酯和总胆固醇已经开始积累；16周高脂饮食诱导下，小鼠会较对照组表现出更多肝细胞空泡化变性、更大面积的脂质异常累积、显著增加的促炎性巨噬细胞浸润以及加速的肝纤维化。

分子层面，巨噬细胞内过载的锌离子会严重诱发内质网应激，选择性激活未折叠蛋白反应中的Ire1α-Xbp1s通路。细胞内异常升高的游离锌结合并激活金属反应转录因子Mtf1，Mtf1直接启动了Xbp1s的转录。

活化的Xbp1s作为核心转录因子，直接上调巨噬细胞自身的脂肪酸摄取基因Fabp4和甘油三酯合成基因Dgat1，使巨噬细胞吞噬大量脂肪。而巨噬细胞会通过载脂蛋白E（ApoE），将自身蓄积的脂肪酸直接跨细胞转运、输送给肝细胞。

除了直接跨细胞输送脂肪，活化的Xbp1s还结合在促炎因子Il-1β和炎症小体核心组分Nlrp3的启动子上，驱动巨噬细胞大量释放促炎因子IL-1β。高浓度的IL-1β与肝细胞表面的受体结合，定向激活并选择性上调肝细胞内的脂肪酸转运蛋白Fatp1和甘油三酯合成限速酶Gpat1，诱导肝细胞摄取外源脂质并加速合成甘油三酯，重塑了肝细胞的代谢通路。

鉴于患者血清锌浓度与疾病严重程度和促炎因子水平之间的关系，研究者指出，血清锌有望成为临床评估脂肪肝病程及肝纤维化进展的无创生物标志物。

而给予脂肪肝小鼠每日口服Ire1α/Xbp1s抑制剂‌舒尼替尼或4μ8C，均能显著逆转其脂肪变性、肝脏炎症和纤维化，大幅降低肝脏甘油三酯含量，有望成为新型MASLD治疗策略。

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参考资料：

[1]Zhou, J., Wang, X., Liu, WY. et al. Zinc accumulation in macrophages exacerbates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression. Sig Transduct Target Ther 11, 344 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02816-z

本文作者丨代丝雨