蜜桃成熟了能上市，临床试验 “成熟度” 够了，OS达标了，药物就能上市了吗？

在2026年世界肺癌大会（WCLC）上，康方生物公布了PD-1/VEGF双抗依沃西的HARMONi-2研究数据。

在这个3期临床试验中，依沃西作为单药一线治疗非小细胞肺癌，中位OS为30.75个月，相比之下，帕博利珠单抗（K药）组为22.57个月（HR 0.73；95% CI 0.57-0.95；P=0.009），表明依沃西单抗具有统计学意义和临床意义的生存获益。

康方生物的PD-1/VEGF 双抗（AK112）是一款挑战K药的抗癌药，此前，在一年以前，宣布了与K药“头对头”临床试验结果的更新，但是在美国的相关公司Summit，股票随之大跌36%，交易一度停盘。

究竟发生了什么事？很显然，股价下跌，是因为当时试验结果不及预期。有人直接说，OS数据不及格了！

根据官方的报道：

依沃西“头对头”帕博利珠单抗的随机、双盲、对照III期临床研究（AK112-303/HARMONi-2）中获得的显著阳性结果： 在ITT人群中，依沃西组和帕博利珠组的中位无进展生存期（PFS）分别为11.14个月和5.82个月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组的疾病进展/死亡风险降低49%； 在ITT人群中，在39%成熟度时进行的总生存期（OS）的期中分析（本次分析α分配值仅为0.0001）结果显示，依沃西对比帕博利珠单抗具有显著的临床生存获益，HR=0.777，降低死亡风险22.3%；

这里提到临床试验结果达到 “39% 的成熟度”，这到底啥意思？

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临床试验中的OS数据：无法100%完成的数据

临床实验中的总生存数据OS，是指从试验开始至某个时间内患者的生存时间或生存率。不管参试者因任何原因导致死亡，都要统计进来评估OS数据。

对于肿瘤治疗来说，OS是评估药物或治疗方案有效性的关键指标，能直接反映患者在接受治疗后的整体生存情况，是衡量治疗效果的重要依据。

很显然，评估OS的时间不能无穷长，因为时间能解决一切，也能解决一切人。肿瘤患者平均年龄60左右，若要比较30年OS，不管是哪一组参试者，OS都趋近于零了。

OS也并非等同于治疗时间。随着药物的效果越来越好，患者实际治疗时间或许仅为一两年，但为全面、精准评估药物或治疗方案对患者生存的长期影响，往往需要观察其五年甚至十年的生存率。

肿瘤患者的“生”是医生和患者都希望发生的事情，但是参试者的“死”却是临床试验需要记录的结果，生和死确实都是让人纠结的事。

为了不那么残忍，临床试验的报道中会使用“生存事件”这个词，但是懂的人都懂，每出现一个“生存事件”，就意味着有一个参试者去世了。

数据充分，才会有一个明确的试验结果。所以，这就有了临床试验“成熟度”的问题。

所幸的是，因为有统计学的帮助，一个临床试验达到“成熟”，并不需要所有参试者都发生“生存事件”。

只要一定数量的参试者发生“生存事件”，能够在统计学上区分治疗组和对照组的疗效，临床试验就达到了100%成熟。

因此可以肯定，临床试验达到 “39% 的成熟度”，并不是说参试者有39%已经发生“生存事件”。

到底是多少？这取决于试验的预期，如果预期需要60%的参试者发生“生存事件”才能达到统计学的显著性，那么“39%的成熟度”便等同于只有24%的参试者出现“生存事件”。 （60% * 39% = 24%）

写到这，不得不感叹一下：统计学真重要！

不懂统计学，你看到别人赢了彩票，便觉得自己也能赢彩票！

不懂统计学，你看到美国有一个傻B，便觉得美国都是傻B！

不懂统计学，你也看不懂临床试验。

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临床试验的P值，到底是0.05？还是0.0001？

怎样判断统计学上是否有显著区别？这就不得不提到科研界常用的 P 值。

咱们平时说的P值 = 0.05，对应的是5%，直白的解读，是结论有 95% 的可能性是正确的。在科学研究里，只要 P 值≤0.05，就可以认为两组数据（比如用药组和对照组）之间存在“显著差异”，也就认为药物是有效的。（这可能是从小便要求考试必拿100分的人难以接受的）

因为这个P 值很重要，判断临床试验是否有效，也就成了“P大的事“！

问题来了，P值0.05，这是在临床试验OS数据完全成熟之后的统计学标准。在临床试验没有完全成熟之前，是否可以通过统计学的方法判断显著性？

比如康方生物当时临床试验成熟度才39%，数据还远远不够完整。就像拼拼图，只拼了一小部分，这时候下结论很容易出错。怎么办呢？

答案是提高P值标准！常规P值0.05这时候已经不够用了，必须把结论的准确性大幅提升。新闻稿里提到的“assigned p value”（中文翻译成 “分配值”不太准确，叫“指定 P 值”更合适），把P值定到了0.0001 以下！这意味着结论在统计学上要有 99.99% 的准确性 ，才能保证即便未来所发生的“生存事件”会影响试验结果，也不会颠覆整体的结论。

我们可以用高考打个不太恰当的比分。假设去年北大的录取分数线是700 分，如果今年高考700分，那么可能有 95% 的机会能上线。

但是，如果还没到高考，只是一个模拟考，可否判断高考分能上线呢？也不是不可以，但可能得把考分提高到800分。要是模拟考能考到800分，说明你实力很强，有99.99%的可能性在高考中也能取得好成绩，顺利考上北大。

如果模拟考只得了700分，那么真正高考时成绩往下波动一点点，可能就上不了北大分数线了。

因为模拟考的标准提高了，如果表达成“这次的模拟分数线仅为800分”，是不是感觉很奇怪？

总结一下，Summit 股票掉了，不是因为P值不够，而是因为OS没有提前达标。（好比模拟考没有达到分数线）

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股票掉，是否也因为HR？

康方生物新闻里还有一个数据，是HR值（风险比）。去年所报道的HR值是0.777，意味着与对照组K药治疗相比，发生“生存事件”的风险降低了 22.3% （1 - 0.777 = 0.223 = 22.3%） 。

有人说Summit股票掉，是因为这个HR值不够好，只有0.777。这又是一个不专业的解读。

HR值超过1肯定是不好的，那意味着治疗组比对照组有更多的折损。

但是HR值低于1值算不算好？不能只看HR值本身，还要看这个值的可信度有多少，也要看P值是多少。

如果从统计上来看，虽然HR 是0.77,但是波动范围可能是 0.3-1.2，那这个HR值就是不可信的。

到底HR值是否可信，取决于在目前的成熟度下，P值是否<0.0001。所以，这还是P大的问题。

随着临床试验数据的完善，治疗组可能比对照组更少一个“生存事件”，也可能会更多一个“生存事件”，HR值也就会出现波动。但如果P<0.0001，那么这个波动区域99.99%的可能性都不会超过1，也就是说治疗组会有更好的效果。

很多人去年觉得Summit股票掉得一头雾水，可能是因为很多报道里大谈目前分配的P值是0.0001，谈得好像目前的结果已经达到了0.0001。这是被夸夸其谈的人或者人工智能带偏了。

这正如说模拟考的分数线是800分，跟模拟考考了800分是两个完全不同的概念。

我仔细看了当时官方的新闻，并没有说目前的p值具体是多少。但是可以推理出的是，它一定达不到0.0001的标准！如果达到了这个标准，那么统计学上就有显著性了。

P值到底是多少？如今出来了，是0.009，OS达标了。

需要指出一下，目前的结果其实也是中期分析，临床试验的成熟度也没有达到100%，OS其实也可以说还是提前达标了。

去年4月的时候，OS没有提前达标，SMMT股票掉了，这个可以理解。

虽然理性上可以判断OS大概率还是能达标的，但是华尔街的买卖多半都是冲动性的。

如今，OS提前达标了，SMMT股票可以大涨了吗？我看不一定。

临床试验的数据可以预测，但是人心里的期望是无法预测的。

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅作为医学常识性科普，不作为任何医疗建议。若有不适，请尽快就医，遵医嘱对症治疗）