施琳俊团队揭示基因组拷贝数变异定量指标预测口腔白斑病恶变风险

口腔白斑病（ oral leukoplakia, OLK ）是最常见的口腔潜在恶性疾患之一【1】，全球患病率约为 3.41% – 4.11%【2, 3】，其恶变率约为 5.9% 至 23% 不等【4, 5】。长期以来，临床对 OLK 恶变风险的评估主要依赖组织病理学上的上皮异常增生分级【6】。然而，这一传统手段高度依赖病理医师的主观判断，易受取样误差及观察者间差异的影响，尤其在“中度异常增生”的诊断上重复性较差，难以精准识别那些真正具有高恶变潜能的病灶【7】。因此，开发客观、可量化的分子标志物，对 OLK 进行风险分层，成为精准防治领域亟待解决的关键问题。

近年来，随着二代测序技术的飞速发展，基因组层面的体细胞拷贝数变异（ somatic copy-number alteration, SCNA ）逐渐进入研究者的视野。已有回顾性研究提示，拷贝数变异（ copy number alteration, CNA ）与 OLK 的恶变密切相关，但受限于样本量、随访时间及方法学差异，一直缺乏大规模前瞻性队列的验证【8-11】。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔黏膜 科施琳俊主任医师领衔的研究团队在Oral Oncology期刊 发表了 题为Quantification of somatic copy-number alterations to predict malignant transformation of oral leukoplakia: A prospective cohort study的 前瞻性队列研究成果，系统评估了一种名为SCNA-L（ SCNA length ）的定量指标在预测OLK恶变中的独立价值，为OLK的精准风险分层提供了全新的分子视角。

从全外显子测序中“丈量”基因组不稳定性

该研究前瞻性纳入了 122 例经临床及病理确诊的 OLK 患者，所有患者均接受规范化的临床管理，并进行了长达中位数 74 个月（最长 94 个月）的严密随访。研究期间，共有 20 例（ 16.39% ）患者发生了恶变，进展为口腔鳞状细胞癌（ o ral squamous cell carcinoma , OSCC ）。

研究团队利用新鲜冻 存组织 进行全外显子测序（ w hole e xome s equencing , WES ），通过严格的生物信息学流程检测体细胞拷贝数变异。为了获得高特异性的定量指标，研究者设定了多重过滤条件：仅保留常染色体上的变异片段，要求每个片段覆盖不少于 20 个捕获探针，并将扩增定义为拷贝数 >2.6 、缺失定义为 <1.4 。经过滤后，将所有异常片段的长度加 总并换算为兆 碱基（ Mb ），即得到 SCNA-L 。该数值本质上量化了肿瘤细胞基因组中“失衡”的累积长度，反映了基因组不稳定性的整体负担。

高SCNA-L 组恶变率显著升高，且独立于传统病理分级

研究者以队列中位数 3.3 Mb 为截断值，将患者分为高 SCNA-L 组（ >3.3 Mb ）与低 SCNA-L 组（≤ 3.3 Mb ）。结果显示，两组在基线临床特征及治疗方式上均无显著差异，但预后却迥然不同：高 SCNA-L 组的恶变率高达 26.7% ，而低 SCNA-L 组仅为 6.5% （ P = 0.006 ）。更令人关注的是，高 SCNA-L 组中发生多次独立恶变事件的患者比例也显著更高（ P = 0.003 ），提示基因组不稳定性较高的病灶可能具有持续进展的恶性潜能。

值得关注的是，研究者发现 SCNA-L 与病理分级之间并无显著相关性（ Spearman R = 0.052, P = 0.568 ）。这意味着，传统显微镜下的组织形态学改变与基因组层面的拷贝数变异 burden 捕捉的是肿瘤进展的不同维度信息。在联合分析中， SCNA-L 与病理 分级对 恶变风险呈现出相加而非协同的独立预测效应（交互作用似然比检验 P = 0.442 ）。特别地，那些病理分级为“低级别”（无 / 轻度异常增生）但 SCNA-L 较高的患者，其恶变风险竟与“高级别”（中 / 重度异常增生）但 SCNA-L 较低的患者相当。这一发现提示， SCNA-L 能够在传统病理评估为“低风险”的人群中进一步“揪出”高危个体，实现对病理分级的有效补充。

SCNA-L：多因素分析中最强的独立预测因子

进一步的生存分析显示，高 SCNA-L 患者具有显著更短的恶变无生存期（ MTFS, log-rank P = 0.0023 ）。在单因素 Cox 回归中，女性、非均质型病损、高级别病理分级及高 SCNA-L 均与恶变风险相关。然而，在经过多因素校正后，性别和病理分级均失去了独立统计学意义，唯有 SCNA-L （调整后 HR = 4.691, P = 0.006 ）和非均质型病损（调整后 HR = 2.833, P = 0.027 ） retained as independent prognostic factors 。其中， SCNA-L 的风险比最高，表明在现有临床及病理变量中，基因组拷贝数变异的累积长度是最稳健的恶变预测指标。

预测模型展现良好的中短期预测性能

基于上述结果，研究团队构建了一个整合 SCNA-L 与病 损类型 的联合预测模型。时间依赖性 ROC 曲线显示，该模型在 3 年和 5 年的 AUC 分别达到了 0.826 和 0.806 ，表明其在中短期（ 3 – 5 年）风险预测中具有优良的区分能力。校准曲线在 3 年、 5 年及 7 年时间点均贴近理想对角线，平均绝对误差（ MAE ）和 Brier 分数较低，提示预测概率与实际观测风险高度一致。经 1000 次 Bootstrap 重采样校正后，模型的乐观校正 C-index 为 0.763 （ 95% CI: 0.679 – 0.843 ），显示出可接受的内部稳定性。决策曲线分析（ DCA ）进一步表明，在广泛的临床风险阈值范围内，采用该模型进行风险分层均 能带来净获益 ，优于“全部干预”或“全部不干预”的极端策略。

当然，研究者也审慎地指出了当前研究的局限性：作为一项 单中心 探索性研究， 20 例恶变事件的数量仍相对有限，模型的外部泛化能力尚待多中心大样本队列验证；此外，研究采用健康人外周血单核细胞作为对照，未来引入患者自身配对样本，将进一步提升算法的跨平台兼容性。

这项研究通过长达七年的前瞻性随访， 在 OLK 领域系统验证了一种基于全外显子测序的基因组不稳定性定量指标—— SCNA-L 。作为一种客观、可重复的分子标志物， SCNA-L 独立于传统病理分级，有希望辅助识别出病理低级别但具有高恶变潜能的“隐匿”高危患者，为 OLK 的精准风险分层和中短期预后评估提供了重要的分子补充。未来，随着多中心外部验证的推进，基于 SCNA-L 的预测模型有望融入 OLK 的临床决策路径，助力实现口腔潜在恶性疾患的精准化管理。

本研究由上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔黏膜 科施琳俊 主任医师、李晨曦主治医师、上海精准医学研究院于士颜研究员为共同通讯作者，硕士生王子瑞、本科生午文 韬 、徐彦璐为共同第一作者 。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2026.108102

施琳俊 课题组依托上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔黏膜科及国家口腔医学中心平台，长期致力于口腔潜在恶性疾患及口腔黏膜病的精准诊疗研究，聚焦基因组学、分子流行病学与临床转化。现因科研发展需要，公开招聘博士后研究人员 1 – 2 名。研究方向： 口腔潜在恶性疾患的分子标志物开发与风险预测模型构建；口腔黏膜病基因组学 / 转录组 学；人工智能辅助口腔疾病诊疗等。

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制版人：十一

参考文献

[1] Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa,J Oral Pathol Med.36 (2007) 575-80. https://doi.org/10.1111/j.1600-0714.2007.00582.x

[2] Mello FW, Miguel AFP, Dutra KL, Porporatti AL, Warnakulasuriya S, Guerra ENS, et al. Prevalence of oral potentially malignant disorders: A systematic review and meta-analysis,J Oral Pathol Med.47 (2018) 633-40. https://doi.org/10.1111/jop.12726

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[4] Aguirre-Urizar JM, Lafuente-Ibanez de Mendoza I, Warnakulasuriya S. Malignant transformation of oral leukoplakia: Systematic review and meta-analysis of the last 5 years,Oral Dis.27 (2021) 1881-95. https://doi.org/10.1111/odi.13810

[5] Evren I, Brouns ER, Wils LJ, Poell JB, Peeters CFW, Brakenhoff RH, et al. Annual malignant transformation rate of oral leukoplakia remains consistent: A long-term follow-up study,Oral Oncology.110 (2020). https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2020.105014

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[7] Kujan O, Oliver RJ, Khattab A, Roberts SA, Thakker N, Sloan P. Evaluation of a new binary system of grading oral epithelial dysplasia for prediction of malignant transformation,Oral Oncol.42 (2006) 987-93. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2005.12.014

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[10] Wils LJ, Poell JB, Brink A, Evren I, Brouns ER, de Visscher J, et al. Elucidating the Genetic Landscape of Oral Leukoplakia to Predict Malignant Transformation,Clin Cancer Res.29 (2023) 602-13. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-2210

[11] Cai X, Zhang J, Li L, Liu L, Tang M, Zhou X, et al. Copy Number Alterations Predict Development of OSCC from Oral Leukoplakia,J Dent Res.103 (2024) 138-46. https://doi.org/10.1177/00220345231217160

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