重磅综述！上海交通大学医学院分子医学研究院谭蔚泓/姬丁坤团队系统阐述核酸适配体：从筛选到临床诊疗的全链条技术革新

近日，上海交通大学医学院分子医学研究院谭蔚泓/姬丁坤团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Nucleic acid aptamers: new methods for selection, target validation, molecular diagnostics and therapeutics”的重磅综述文章：系统梳理了核酸适配体在过去五年中的技术突破，涵盖从高效筛选、精准靶点验证到分子诊断与治疗的完整技术链条，为这一被誉为“化学抗体”的功能核酸分子的临床转化绘制了清晰的路线图。

核酸适配体筛选、靶点验证、分子诊断与治疗新方法概述

“化学抗体”：比抗体更优的选择？

核酸适配体是一类短的单链DNA或RNA分子，能够通过独特的三维结构与靶标分子特异性结合。自1990年被独立发现以来，适配体因其体积小（仅为抗体的1/10至1/30）、免疫原性低、化学合成便捷、成本低廉、热稳定性好等显著优势，被视为传统抗体的有力竞争者。

然而，尽管适配体研究已走过近40年历程，目前仅有两种适配体药物获得美国FDA批准上市——2004年的培加他尼钠（Macugen）和2023年的阿伐西卡普塔德聚乙二醇（Izervay），均用于眼科疾病治疗。截至2026年3月，已有超过71种适配体相关试剂进入临床试验阶段。

四大筛选平台突破传统瓶颈

适配体筛选的新方法

传统SELEX技术（指数富集的配体系统进化）存在耗时长、亲和力不足、缺乏生物学功能评估等固有局限。文章指出，新一代筛选平台正在实现从经验筛选向精准工程的范式转变：

• 高通量筛选平台：以Pro-SELEX为代表的技术将颗粒展示与微流控分选相结合，实现了单轮筛选即可获得高亲和力适配体。UltraSelex技术则突破了文库容量的限制，可处理高达10¹³-10¹⁴的RNA文库。

• 高亲和力筛选平台：通过引入核酸酶辅助策略，将靶标诱导的构象变化转化为酶切抗性，如同精密的分子筛网，确保只有结构稳定、解离速率慢的高亲和力序列被保留。

• 人工智能驱动平台：2022年问世的RaptGen开创性地将变分自编码器与隐马尔可夫模型结合，实现了适配体的计算机内生成。此后，AptaDiff、DL-SELEX、RhoDesign等平台相继问世，使适配体设计从依赖测序数据进化为直接基于靶标三维结构的从头设计。

• 多模态整合平台：2023年开发的SPARK-seq技术代表了多模态整合的最高水平。该平台融合CRISPR基因扰动与单细胞多组学，能够在单细胞分辨率下同时分析适配体结合、靶标表达和细胞表型，将筛选平台转变为多维度的药物发现工具箱。

靶点验证：从黑箱到透明

用于新适配体结构与功能表征的靶点验证框架的新方法

针对细胞筛选产生的“黑箱”问题——即适配体结合了未知的细胞表面分子——文章详细阐述了三种创新验证策略：

• 结构验证方面，核磁共振波谱、冷冻电镜与AI预测模型（如AlphaFold 3）三足鼎立。AlphaFold 3对训练集内结构的骨架均方根偏差平均仅为1.45 Å，为无实验条件支撑的适配体提供了可靠的结构基准。

• 靶标识别方面，SPARK-seq平台通过关联适配体结合信号与特定蛋白敲除，可在原位同时鉴定适配体及其靶标，无需细胞裂解或物理富集，成功识别出超过5500个针对8种表面蛋白的适配体序列。

• 相互作用验证方面，从经典的表面等离子体共振到生物层干涉测量、微量热泳动等技术，再到基于深度学习的AptaTrans和RaptScore模型，适配体-靶标互作分析正朝着智能化、高通量方向快速发展。

适配体结合亲和力与动力学多种表征策略示意图

分子诊断：五大策略引领精准检测

构成分子诊断中基于适配体的检测系统的关键组件示意图

在分子诊断领域，综述总结了五种代表性检测策略：

• 多重检测与高通量分析：通过适配体组合芯片、微流控和质谱流式技术，实现数十种蛋白标志物的同步检测。

• 分子逻辑计算：利用DNA电路执行布尔逻辑运算，实现对多种生物标志物的精确整合解读。基于此策略开发的CTC检测方法灵敏度达4个细胞/毫升，且支持无仪器目视读数。

• 机器学习辅助传感：XGBoost等模型被用于优化适配体检测条件，使交联剂用量减少22.2%，聚合时间缩短57%。

• 适配体组学：研究团队提出的aptomics概念，通过高通量测序全面分析细胞表面分子图谱，已在肿瘤异质性研究和动态分子追踪中展现强大能力。

• 即时检测与可穿戴设备：新型柔性有机场效应晶体管传感器在机械拉伸、温度变化条件下仍能产生无漂移信号；电化学适配体传感器贴片已实现健康志愿者间质液中药物浓度的连续、无创监测。

代表性基于适配体的检测策略示意图

代表性面向疾病的分子诊断应用示意图

分子治疗：多项策略推进临床转化

基于适配体的治疗策略概览示意图

在治疗领域，文章重点介绍了多项策略的最新进展：

• 多价核酸治疗：通过DNA纳米结构组装多个适配体单元，增强结合亲和力和肿瘤滞留时间。

• 适配体-药物偶联物：以MMAE为载荷的PTK7靶向ApDC在多种小鼠模型和食蟹猴中展现出优于紫杉醇和靶向ADC的抗肿瘤活性，良好的药代动力学和安全谱支持其临床转化。

• 生物大分子递送：适配体被用于靶向递送蛋白质、核酸甚至“活体药物”。

• 靶向蛋白降解：借鉴PROTAC技术，双特异性适配体嵌合体可招募泛素-蛋白酶体系统，将高亲和力结合物转化为强效的治疗工具。

挑战与未来展望

尽管取得了长足进步，适配体的临床转化仍面临多重挑战。文章指出，AI驱动的设计平台普遍缺乏对动态生理环境的模拟能力，训练数据集中缺失阴性序列导致脱靶交叉反应风险增加。此外，深度学习架构的“黑箱”特性给监管审计带来困难，亟需建立标准化评估框架。未来需要开发统一的结构评估体系，使计算指导的设计满足临床药理学和全球监管要求。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02930-y

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