Sci Adv | 田鲁亦/刘晓东团队系统评测单细胞扰动响应预测模型，为虚拟细胞研究提供基准框架

敲低一个基因、加入一种药物，或者把同一种干预施加到另一类细胞中 ， 细胞接下来会发生什么？在过去，这个问题主要依赖反复的湿实验来回答。而如今， 单 细胞技术与人工智能正共同推动一个更具挑战性的目标： 构建能够在计算机中预测细胞响应的“虚拟细胞” 。预测干预后的 扰动 响应，正是通向这一目标的一项关键能力。

理想状态下，研究者可以在电脑里先完成成千上万次虚拟扰动测试，再只把最有希望的少数候选送入实验验证。随着 Tahoe-100M 等亿级单细胞扰动数据集陆续开放，虚拟细胞已从概念设想，演变为一个 可训练、可比较、可迭代 的工程目标。2025年，Arc Institute 启动首届 Virtual Cell Challenge，百万美元奖池更让这条赛道炙手可热。

但在模型越做越大、数据越堆越多之前，一个更基础的问题必须被回答： 我们如何判断模型真的预测对了细胞的变化？

一种直观做法，是比较预测表达谱与实验表达谱的相关性。然而，高相关性可能掩盖对真实扰动响应的遗漏：假设一次扰动只改变了少数基因，而数千个基因基本保持不变，那么，即使模型只是输出一个接近未扰动对照的表达谱，也可能获得很高的全基因相关性。 模型预测得“很像”，并不意味着它准确捕捉了干预引起的变化 。

模型众多、标准不一，这是当前领域最大的痛点。

针对这一困境， 2026年9月9日， 广州国家实验室田鲁亦研究员团队联合西湖大学刘晓东教授团队 在Science Advances发表研究论文A systematic comparison of single-cell perturbation response prediction models。该工作在统一框架下整合了25 个跨模态、跨物种数据集（含两项面向原代免疫细胞药物响应的自建数据），系统比较了13个代表方法及多类基线。围绕未见单基因扰动、组合扰动交互、跨细胞状态迁移三项核心任务，团队采用覆盖表达精度、相对变化、差异表达恢复与分布相似性等24 项指标，展开了多纬度的系统评估。

核心 研究结果显示 ： 模型表现强烈依赖于扰动效应大小与评价视角。在弱效应、近对照条件下，绝对表达一致性容易拿到“高分”；而只有换用变化量与差异基因等指标，强效应下的真实分辨力才会显露出来。多数模型存在保守偏差，微调后的 Foundation model 尤其容易压缩响应异质性，低估组合扰动中的协同效应。综合来看，PerturbNet 在任务 1 与任务 2 的差异表达恢复上表现突出；而任务 3（跨细胞类型）目前尚无方法实现稳定泛化，生物学响应一致性对结果的影响远超算法本身。

这项研究最值得关注的亮点，在于提出了面向评测解释的信号分解框架（Fig.5） ，将扰动后表达谱表示 为： Y c,p =B c + G c + S p + I p1,p2 + C c,p +ε 。 其中，B为基底细胞状态，G为系统性偏移，S为扰动特异效应，I为非加性交互，C为情境依赖调制，ε为噪声。

这一框架清晰地揭示： 不同指标族探测的是截然不同的生物学信号，绝非对同一问题的重复打分 。高相关不等于抓住了扰动本质，它向领域传递了一个关键警示： 通往虚拟细胞的关键，不在于单纯扩大模型规模，而在于构建扰动感知、分布校准且与实验机制对齐的预测系统 。 同时也为 虚拟细胞设下了一个更严格、也更负责任的门槛。一个真正可信的虚拟细胞，不应只是生成一个“看起来像真实细胞”的平均表达谱。它还必须能够回答：干预后究竟 哪些基因 发生了变化？变化的 方向和幅度 是否正确？不同细胞背景是否会产生 差异化响应 ？两个扰动之间究竟是 协同 还是 缓冲 ？换到另一种细胞环境后，这套响应程序是 否仍然成立 ？

走向 可信 虚拟细胞 的道路 ，不只是扩大模型规模和训练数据量，还需要将扰动特异效应、响应分布与跨细胞状态的生物学一致性纳入建模与评价，并通过实验持续检验预测的有效性。

目前，相关代码 与 数据资源已通过 GitHub（https://github.com/TianGzlab/scPerturbBench） 及 Zenodo（https://zenodo.org/records/20823660） 公开，旨在促进领域的可重复评测与方法持续迭代。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed3414

制版人： 十一

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