综述｜心肺转流下肠道损伤机制与肠保护策略

心肺转流下肠道损伤机制与肠保护策略

郭津辰1 严美娟2 卫含伟2 徐林婷3 江甜3 王浩舟3 王雨桐1

1杭州师范大学研究生学院

2杭州医学院附属人民医院 浙江省人民医院麻醉科

3皖南医学院研究生学院

通信作者：严美娟

Email: yanmeijuan@hmc.edu.cn

基金项目：心脏瓣膜病外科修复全病程分级管理及诊疗技术优化研究（2024ZD0527205-3）；浙江省医药卫生科技计划（2024KY009、2024KY657）；高校基本科研业务费科研计划（KYZD2024010）

【摘要】心肺转流（CPB）是心脏外科核心支持技术，但其诱发的肠道损伤病死率高达11%～70%。CPB通过破坏肠屏障引发细菌/内毒素移位，进而导致全身炎症反应综合征甚至多器官功能障碍综合征（MODS）。因此，明确CPB下肠道损伤机制并制定针对性肠保护策略具有重要临床意义。本文系统综述了CPB相关肠道损伤的核心机制与关键性肠保护策略，为不同患者的个体化肠保护方案提供参考。

【关键词】心肺转流；肠道损伤；缺血-再灌注损伤；肠保护策略

心肺转流（cardiopulmonary bypass， CPB）作为心脏外科手术的核心技术，自1953年首次临床应用以来，极大地推动了心脏外科的发展，但也因对机体多器官的潜在损伤而备受关注。肠道损伤是CPB最严重并发症之一，虽然其发病率约0.3%～5.0%，但病死率高达11%～70%［1］。CPB通过多种病理生理途径诱发肠道损伤，核心机制包括肠缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury， IRI）、炎症级联反应过度激活及肠道菌群-免疫轴失衡等［2-3］。本文将系统综述CPB下肠道损伤的机制及肠保护策略的研究进展，以期为临床实践提供参考。

CPB下肠道损伤机制

肠IRI肠IRI是CPB下肠道损伤的始动因素，其核心病理生理过程围绕线粒体功能障碍、细胞内钙超载及紧密连接破坏展开。CPB平流灌注模式导致生理性搏动血流消失，血管内皮细胞剪切力降低，直接抑制内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）活性，引发肠系膜血管收缩、微血栓形成及内脏低灌注，使肠道黏膜氧分压骤降［4］。缺血状态下线粒体ATP生成减少，再灌注时活性氧（reactive oxygen species， ROS）爆发，攻击线粒体脂质、蛋白质及DNA，破坏膜电位与呼吸链，加剧ATP耗竭，引发细胞能量崩溃［5］。同时，细胞膜完整性破坏导致钙离子内流，激活钙调蛋白酶与半胱天冬酶-3，触发凋亡通路；且钙离子超载会破坏线粒体膜电位，释放细胞色素c并诱导内质网应激，加速细胞死亡［6］。最终，ATP缺乏下调闭合蛋白（occludin）等表达，ROS直接氧化损伤紧密连接（TJs）蛋白，炎性因子经NF-κB通路抑制紧密连接蛋白合成，同时激活肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase， MLCK）引起细胞骨架收缩，扩大TJ间隙，导致肠屏障崩溃［7］。此外，CPB诱发的微循环障碍进一步加重IRI。非搏动血流破坏微血管自动调节，导致肠道血流重分布（门静脉血流减少30%～50%）和毛细血管剪切力异常，通过PI3K/Akt/mTOR通路进一步下调eNOS，降低微血管密度，使肠道氧供下降与氧耗上升并存，组织缺氧区域扩大，触发HIF-1α介导的糖酵解亢进、ATP减少和乳酸堆积［8］。微循环障碍方面，非搏动血流破坏微血管自动调节，导致肠道血流重分布（门静脉血流减少30%～50%）和毛细血管剪切力异常，通过PI3K/Akt/mTOR通路进一步下调eNOS，降低微血管密度。肠道氧供下降与氧耗上升并存，导致肠组织缺氧区域扩大，进一步加重肠道损伤。

炎症级联反应肠道IRI引发的炎症级联反应由TLR4/NF-κB通路核心驱动，并通过NLRP3炎性小体激活形成时空动态恶性循环。CPB诱发的全身炎症反应分为“早期”（血液异物接触激活补体、血小板和白细胞）和“晚期”（以肠道IRI为核心，损伤相关分子模式释放激活TLR4/NF-κB通路）［9］。细菌/内毒素移位激活TLR4，经MyD88依赖途径促使IKK磷酸化降解IκBα，释放NF-κB入核，启动TNF-α、IL-1β等促炎因子转录，加剧氧化应激、细胞凋亡及屏障破坏［10-11］。随后，TLR4/NF-κB首先上调NLRP3及IL-1β前体表达，ROS、ATP等危险信号进一步触发NLRP3寡聚化，招募Caspase-1切割成熟IL-1β/IL-18，其中线粒体ROS通过抗氧化系统崩溃或mtDNA释放进一步放大炎性小体活化［7］。最终，细胞因子风暴呈现时空动态恶性循环：早期（再灌注0～6 h）以TNF-α/IL-1β为主，直接攻击肠绒毛顶端上皮诱发凋亡；中期（再灌注6～24 h）以IL-6主导，扩散至隐窝干细胞层抑制修复；晚期（再灌注>24 h）IFN-γ等持续活化固有层免疫细胞，导致慢性屏障损伤［12］。

肠道菌群-免疫轴失衡 CPB诱发的肠道菌群-免疫轴失衡是肠道损伤持续进展的关键因素，形成“屏障破坏-菌群易位-全身炎症”的恶性循环。首先，炎性因子通过NF-κB通路激活MLCK，导致细胞骨架收缩、紧密连接蛋白磷酸化，扩大细胞间隙；同时黏膜蛋白及脂溶素等分子协同破坏屏障完整性，使肠道通透性增加。屏障功能受损后，杯状细胞粘蛋白降解，形成“致病菌优势生态”，细菌内毒素通过脂筏内化、细胞间隙扩散或乳糜微粒包裹，经门静脉/淋巴系统入血［13］。内毒素进一步激活TLR4/NF-κB通路释放促炎因子，触发补体系统与血小板活化，导致微血栓形成及肠道缺血恶化，同时加重全身炎症反应。此外，菌群失衡还会影响肠黏膜免疫功能，导致淋巴细胞凋亡引发免疫耗竭，CPB后全身炎症反应综合征与代偿性抗炎反应综合征失衡进一步抑制免疫功能，显著增加术后感染风险，与死亡率增加相关［14］。

肠黏膜缺血破坏上皮屏障，细菌/毒素移位触发全身炎症反应（TNF-α、IL-1β、IL-6等形成“炎症瀑布”），肠道菌群失调与“肠-器官轴”恶性循环构成多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome， MODS）的核心启动因素［15］；炎性因子风暴激活凝血级联反应引发多器官功能衰竭；缺血-再灌注损伤直接导致肠道通透性增加和吸收功能障碍，术后肠外营养依赖进一步引起肠上皮萎缩，导致脂肪、蛋白质和碳水化合物吸收障碍，引发高血糖、肝功能损害等代谢综合征，延缓患者康复进程［16-17］。

CPB下肠保护策略

基于CPB下肠道损伤的核心机制，肠保护策略需遵循“源头优化-基础防护-靶向干预-损伤后修复”的逻辑链条，通过多维度、协同化干预，最大程度降低肠道损伤风险、减轻损伤程度并促进修复。

心肺转流技术革新从CPB技术本身出发，通过灌注模式改进、材料设备升级及智能监测闭环构建，减少肠道损伤的始动因素，是肠保护的基础环节。

1. 灌注模式革新。搏动性灌注技术可显著改善肠道灌注，采用离心泵生成PI 0.8～1.2脉动波，能提升肠系膜血流15%～20%，降低术后肠脂肪酸结合蛋白（intestinal fatty aid binding protein，I-FABP）水平35%（OR=0.45）［18］。区域性灌注技术通过肠系膜上动脉插管（5～8 ml·kg-1·min-1）联合浅低温（32～34 ℃），使肠黏膜ATP保存率达80%，双泵分控可独立调节体循环/肠系膜血流（3∶1），避免“血流窃取”现象。

2. 材料设备升级。生物涂层管路可减少补体激活与血小板消耗，微型化膜肺降低预充量，有助于维持胶体渗透压，减轻肠道水肿，减少因血液异物接触引发的早期炎症反应［19］。

3. 智能监测闭环。AI驱动平台可实时分析肠壁氧代谢与血流分布，动态调整灌注参数，形成“监测-分析-干预”的精准管理闭环，实现个体化灌注优化。

围术期精准调控围术期通过精准调控血流动力学、合理应用低温技术，维持肠道微循环灌注与代谢稳定，是预防肠道损伤的关键措施。

1. 目标导向液体治疗（goal-directed fluid therapy， GDFT）个体化实施。GDFT通过动态监测血流动力学参数优化组织灌注，降低CPB相关肠道损伤风险［20］。转流前以优化前负荷为核心，使用6%羟乙基淀粉（hydroxyethylstarch， HES）5 ml/kg提升每搏输出量变异至＜10%，预防术中低血容量引起的肠道低灌注［21］；转流中以维持微循环灌注是核心目标，推荐硝酸甘油0.5～1.0 μg·kg-1·min-1联合6% HES 3 ml/kg，扩张肠系膜血管改善肠道微循环；转流后采用限制性液体复苏策略，可降低肠道水肿和微循环障碍的风险［22］。

2. 血管活性药物合理配伍。去甲肾上腺素以激动α1受体为主，收缩皮肤/骨骼肌血管，维持肠灌注，推荐剂量为0.03～0.05 μg·kg-1·min-1；血管升压素通过V1受体激动增加肠系膜血管阻力，推荐0.01～0.04 U/min；去氧肾上腺素作为单纯α1受体激动药，需要谨慎使用（推荐剂量为0.5～5.0 μg·kg-1·min-1），避免显著减少肠血流。硝酸甘油联合左西孟旦改善肠黏膜血流及微循环灌注，应避免α受体激动剂复合大剂量多巴胺，慎用β受体阻滞剂，以防降低心输出量加重肠道低灌注［23］。

3. 低温保护技术规范应用。浅低温（32～34 ℃）全身应用时，可降低肠组织氧耗、抑制线粒体复合体V活性、减少ATP无效水解，通过抑制IKK β磷酸化减少TNF-α/IL-6释放，阻断黄嘌呤氧化酶活性降低自由基生成，同时维持紧密连接蛋白完整性，改善微循环［24］。局部肠道低温灌洗（28～32 ℃）通过肠系膜动脉或鼻肠管靶向降温，在维持全身体温的同时，直接减少肠道氧代谢率，协同抑制炎性因子释放及激活抗氧化酶，促进eNOS活性增加NO生成以拮抗血管收缩，减少MLCK介导的Occludin磷酸化，双重保护肠屏障功能［25］。

靶向药物与微生物治疗针对肠道损伤的核心机制，如氧化应激、炎症反应、菌群失衡，采用靶向药物干预及微生物治疗策略，增强肠保护效果。

1. 药物干预。（1）右美托咪定作为选择性α2肾上腺素受体激动药，通过多靶点调控实现肠保护作用。Jia等［26］研究表明，右美托咪定预处理可显著降低CPB模型中肠道紧密连接蛋白的表达，抑制肠道屏障破坏；其机制包括阻断TLR4/JAK2/STAT3通路减少炎性因子释放，缓解肠道微循环障碍、激活PI3K/Akt通路促进Nrf2入核，上调抗氧化酶表达减轻氧化应激损伤［27］、抑制Caspase-3激活，减少肠上皮细胞凋亡，结果显示其具有显著的预防和治疗潜力。

（2）乌司他丁（ulinastatin， UTI）通过三重协同机制发挥肠屏障保护作用：阻断胰蛋白酶/类胰蛋白酶对PAR2/PAR4的切割激活，下调NF-κB核转位及MAPK通路，抑制氧化应激及钙超载［28］；抑制中性粒细胞弹性蛋白酶和肥大细胞脱颗粒，降低PAR1/PAR2介导的炎症细胞浸润，使肠黏膜CD86+M1型巨噬细胞减少62%［29］；上调紧密连接蛋白表达，增加血浆谷氨酰胺浓度，促进黏膜能量代谢与修复。

（3）氢气吸入疗法。分子氢可扩散进入细胞，选择性清除毒性自由基生成水，减少氧化应激损伤［30］；同时阻断NF-κB激活、调节MAPK通路，抑制氧化应激诱导的细胞凋亡和炎症损伤。动物研究［31］表明，2%氢气吸入1 h可降低缺血-再灌注肠组织丙二醛（malondialdehyde， MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（superoxide dismutase， GPx）活性需更多临床试验验证其在心脏手术中的应用价值。

（4）其他药物。异氟醚上调肠上皮细胞TGF-β1水平，减少围术期小肠损伤和肝肾功能障碍发生率［32］；瑞芬太尼预处理可抑制IRI中的NF-κB激活，减轻全身炎症反应［33］；丙泊酚通过抑制p38 MAPK/NF-κB信号通路，减少炎性因子的释放，减轻肠道水肿［34］。

2. 微生物治疗。（1）益生菌/益生元。双歧杆菌联合乳杆菌可抑制TLR4通路缓解腹胀，植物乳杆菌降低肝脂含量，低聚果糖/菊粉提升双歧杆菌丰度并抑制致病菌［35-36］，可改善CPB患者肠道低灌注相关急性胃肠损伤。

（2）粪便微生物移植（fecal microbiota transplantation， FMT）。FMT直接重塑菌群结构，对复发性艰难梭菌感染有效率>90%，通过调节菌群-免疫轴改善IBD/IBS症状，作为“活体药物”对肥胖、糖尿病等全身性疾病的调控潜力日益突显［37］；在心脏手术患者中，FMT可能通过重建肠道微生态，阻断“屏障破坏-菌群易位-全身炎症”恶性循环。

（3）选择性消化道去污（selective digestive tract decontamination， SDD）。SDD虽可降低呼吸机相关肺炎发生率，但存在耐药性风险及部分人群无效性问题，需权衡伦理困境与个体化方案，谨慎应用［38］。

损伤后综合治疗策略对于已发生的CPB相关肠道损伤，需采取多维度协同干预，促进肠黏膜修复、阻断炎症进展、预防并发症。（1）抗炎抗氧化核心干预。早期经验性应用抗生素控制感染，糖皮质激素抑制炎症反应，联合氢气吸入等抗氧化手段清除活性氧，阻断NF-κB通路，减轻氧化应激损伤。（2）代谢支持与屏障修复。肠外营养联合谷氨酰胺促进肠黏膜再生，短链脂肪酸灌肠修复紧密连接蛋白，逐步恢复肠屏障功能。双歧杆菌动物乳亚种乳杆菌LPL-RH可通过调节肠道菌群，改善心脏瓣膜病患者术后胃肠症状及营养指标［39］。（3）微生物干预。使用双歧杆菌+乳杆菌复合益生菌调节菌群-免疫轴平衡，对顽固性菌群失调患者行FMT，重建肠道微生态［40］。（4）手术干预。针对病情进展迅速或疑似肠坏死病例，及时腹腔镜探查明确损伤范围，必要时行肠段切除联合临时造瘘术，彻底清除坏死组织并控制感染源。

小 结

CPB技术在心脏外科手术中的应用带来了显著的治疗效果，但其引发的肠道损伤和相关并发症仍是临床治疗中的一大挑战。本综述分析了肠道损伤的主要机制，包括肠IRI、全身炎症反应以及肠道菌群-免疫轴失衡。未来的研究应致力于突破基础研究向临床转化中的关键瓶颈，以整合单细胞测序、肠道类器官模型与人工智能预警系统为研究方向，为优化围术期肠保护方案提供依据。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2026.08.015