上海
目前研究发现，失活型X染色体（inactive X chromosome，Xi）在构象上呈大尺度二分结构，而激活型X染色体（active X chromosome，Xa）和其他常染色体不具备这一结构特征。Xi的二分结构构象对于维持其失活状态十分必要，二分结构的消融可以使Xi被激活，这在体细胞重编程中较为常见。然而，在疾病发生发展中，X染色体会有什么样的行为学变化，Xa是否会像Xi那样具有类似的构象特征，目前还不得而知。
202 6 年9 月11 日， 广州医科大学 王佳 团队在 Nature Cell Biology 上发表研究论文 4D nucleome landscape reveals dissolution of bipartite active X chromosome in liver cancer development ， 首次发现肝细胞中Xa也具备大尺度二分结构，并且这种二分结构的消融可促进肝病的发生发展 。 另外，研究团队还发现，雄性Xa构象易感而雌性Xa构象较为稳定，是肝病男性高发的重要原因之一 。
在临床组织中，无论是男性还是女性，其正常肝组织的Xa均呈现二分结构，二分结构边界位于90Mb（hg19基因组版本）。而在肝癌，或者癌旁的肝纤维化组织中，无论男女，这种二分结构均会消失（图1）。相比而言，女性Xi的构象则较为稳定（图1）。研究者没有在其他组织如肺或结直肠中发现Xa的这种二分结构，说明这种构象具有肝组织特异性。而且，这种二分构象与染色体倍型无关。通过基于CRISPR/Cas3的基因编辑技术，研究者在肝类器官中成功敲除了长约2.7Mb的Xa边界，发现Xa的二分结构发生了融合，且肝类器官表型有从正常像恶性转变的趋势。这进一步说明肝脏Xa的构象变化与肝癌之间存在因果关系。
图1.肝癌中Xa二分结构消融而Xi构象相对稳定
通过不同品系杂交得到的F1代小鼠，研究者在F1代雌鼠中通过特异性 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP） 成功分离出了Xa和Xi的三维基因组和转录组数据（图2a）。通过对比发现，在经历同样时间和剂量的药物处理后，雄鼠Xa的构象发生了很大变化，而雌鼠Xa则变化较小（图2b），且雄鼠肝纤维化的程度也远高于雌鼠，说明Xa构象变化与肝病发生发展之间存在相关性，并可以解释为什么肝病在雄性中的高发率。
图2.雄鼠肝癌Xa构象易感与肝病雄性高发相关
本研究首次从X染色体构象角度对肝癌发生发展给出了新的分子机制，首次发现激活型X染色体在正常肝脏细胞中同样具有大尺度二分结构，而二分结构的消失可促进肝癌的发生发展（图3），这为肝病的预防和治疗提供了新的思路和方法。
图3. Xa二分结构消融促进肝癌发生发展
河北医科大学第二医院谢肖立 、 中山大学附属第六医院谭德邻 、 广州医科大学生科院莫静韵 为本文的共同第一作者。 广州医科大学王佳 教授、 河北医科大学第二医院姜慧卿 教授等为论文的通讯作者。该研究 还 得到了 香港中文大学郑诗乐教授 ， 广州医科大学龚青教授，中山大学附属第六医院王怀明主任医师，山东省立医院常宏主任医师 的指导及大力支持。
https://www.nature.com/articles/s41556-026-02063-y
制版人： 十一
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