收割“癌王”的人

文 | 医曜

8月26日，FDA批准了Revolution Medicines的RMC-6236，商品名RASONQUE，通用名daraxonrasib。股价随即冲上历史高位，市值约445亿美元。

一年前，这家公司的市值只有约80亿美元。

一年间，365亿美元的增量。

445亿美元市值所奖励的，是 Revolution 在“癌王”胰腺癌上的“收割”——四十年来无人拿下，直到 Revolution 出现。

Revolution不是RAS领域的首创者。全球第一个获批的KRAS抑制剂是安进的sotorasib，2021年5月；第二个是Mirati的adagrasib，2022年12月。当这两家在NSCLC里验证"RAS可成药"这个命题时，Revolution还是一家靠天然产物化学起家的中型biotech，手里攥着SHP2和mTOR项目，RAS(ON)管线刚起步。

按获批顺序排，它是第三个把RAS这颗果子摘到手的人。市场给它的定价，却是安进那款开创性药物年销售额的一百多倍。

赛诺菲2023年6月就终止了与它的SHP2合作，研发重心早已收敛，如今RAS(ON)管线承载了它九成以上的估值。这445亿美元，买的几乎只有一件东西：它在RAS上的成功。

一个后来者，凭什么拿走最大的果实？

最甜的那颗果子一直空悬

要回答这个问题，得先看清RAS这个靶点的地形。

KRAS的突变谱像一只圆盘，边缘刻着不同的刻度：G12C、G12D、G12V、G12R、G13D、Q61H。安进和Mirati用两款共价药物，点中了G12C这一颗。

这颗果子选得没错。在吸烟相关的非小细胞肺癌里，G12C是最主要的可靶向突变，约占8.38%；安进的CodeBreaK 100给出36%的客观缓解率，Mirati的KRYSTAL-1是43%。三十年"不可成药"的魔咒，就此打破。

但把视线从肺癌转向胰腺癌，图景立刻变了。

胰腺癌是RAS依赖度最高的肿瘤，超过90%的病例携带KRAS突变。可它的优势突变不是G12C，是G12D（约35%-42%），其次是G12V（约20%-32%）和G12R（约14%-17%）。G12C在胰腺癌里只占1%-2%。

错位就出在这里：安进和Mirati证明了靶效关系，却点在了盘子边缘；圆盘中间更大、更甜的果子，G12D、G12V、G12R，始终空悬。

空悬是有原因的，而且是化学层面的硬原因。

G12C可被攻克，靠的是两个可乘之机：突变的甘氨酸变成半胱氨酸，多出一个强亲核性的巯基可供共价锁定；GDP结合态（OFF）下又存在一个switch II口袋。G12D呢？天冬氨酸的羧基亲核性极弱，传统共价弹头咬不住；GTP结合态（ON）下switch区域构象重排，口袋基本塌陷。

于是有了那个荒诞的局面：人类证明了RAS可以成药，却对RAS最致命的癌种束手无策。胰腺癌至今是"癌王"，所有分期患者加在一起，中位生存期也只有一年出头。四十年里，倒在这片田里的药企不计其数，"癌王"从未被真正收割过。

靶效关系已被证实，最甜的果子还在树上。这正是留给后来者的位置。

最难的是"怎么才能"

新药研发里有两类风险，常被混为一谈，实则天差地别。

第一类是靶效关系风险：抑制这个靶点，到底能不能让肿瘤缩小？

这是真正的生死赌局，失败意味着整个方向被证伪，数十亿美元灰飞烟灭。安进和Mirati替全行业回答了这个问题：能。他们承担了RAS领域最高的一档风险，也拿到了历史地位。

第二类是实现风险：靶点已经确认有效，可你怎么做出一个分子去抑制它？

在RAS这个靶点上，这两类风险是错位的。到2021年，第一类风险已被安进清零；而第二类的难度，恰恰因为G12D和泛RAS升到了顶点。

原因很简单。

G12C的成功路径是"找一个突变特异的共价手柄"，这个手柄在G12D和其他RAS靶点上直接断掉了。RAS(ON)的表面光滑如墙：GTP以皮摩尔级亲和力嵌在结合腔里，细胞内GTP浓度极高，竞争性置换不现实；也没有G12C那样易得的共价修饰残基。常规的"找口袋、塞分子"思路，在这块表面上无解。

所以真正的难题不是"要不要做RAS"，而是"除了G12C这条被走通的路，还有什么路可走"。

Revolution的答案是概念层面的跳跃：不在RAS上找口袋，带一个蛋白过来，两个蛋白一起把口袋围出来。

造口袋的人

这个思路有个名字：三复合体抑制剂（tri-complex inhibitor, TCI），也叫"分子胶"RAS抑制剂，或RAS(ON)抑制剂。

装配分两步，每一步都清晰可测。以daraxonrasib为例：药物先结合细胞内大量存在的伴侣蛋白亲环素A（CypA），解离常数55.3 nM；结合之后重塑CypA的表面，凭空造出一个原本不存在的"新形态界面"（neomorphic interface）；这个二元复合物再去识别GTP结合态的RAS，亲和力对G12D为131 nM、G12V为364 nM、野生型154 nM。

三步之后，CypA的体积从空间上完全遮蔽了RAS的效应器结合面。RAF、PI3K、RALGDS再也贴不上来，信号就此熄灭。

结构生物学解释了它为什么能广谱：CypA、药物与RAS围成的复合体，沿Q61-G12-G13轴留下一条未被占据的沟槽，正好容纳12、13、61位这三个致癌热点上的各种大侧链；药物只接触高度保守的效应器结合叶，KRAS/NRAS/HRAS之间的序列差异残基又远离该界面。一个分子，就此吃下多种突变和三种亚型。

更难的部分在zoldonrasib（RMC-9805）上：如何用共价方式打那个"咬不住"的天冬氨酸。解法是先用三复合体把CypA拉到RAS(ON)上，把氮丙啶弹头精确摆到Asp12旁边，让新界面去"催化"成键。修饰率超过95%，二级速率常数89.9 M⁻¹s⁻¹，对野生型KRAS的修饰不到1%。

不是天冬氨酸变活泼了，而是三复合体给它造了一个专属的反应腔。

这条路线的起点寒酸得惊人。最早的探针化合物对CypA只有897 nM，对RAS的亲和力在亚微摩尔级，阻断RAS-BRAF相互作用的IC50是4400 nM，活性弱到几乎可以忽略。它唯一的价值，是证明了"原理成立"。

从4400 nM到获批药物之间隔着什么？结构导向的SAR迭代，大环骨架的重塑，还有让超越五规则（bRo5）的分子仍然可口服的工程学。但最远的一步，是从"无解"到"有解"的那一步。

答案公开之后

"用CypA造口袋"这个解题思路被公开发表（2024年两篇Nature，2025年Science上的zoldonrasib论文），晶体结构陆续存入PDB，后续的工程化就变成了相对标准化的劳动：设计大环化合物、合成、做TR-FRET测IC50、解析共晶结构、优化药代、走临床。

路径固然难，但拆得开、包得出去，砸钱还能加速。

于是有了一片春笋。

Erasca的ERAS-0015（口服泛RAS分子胶）与ERAS-4001，单轮融资近2.6亿美元；加科思的JAB-23E73；贝达药业的BPI-572270（泛RAS非降解型分子胶）；阿诺医药的AN9025；安进的AMG 410；拜耳13亿美元收购Kumquat。同一个机制、同一个"分子胶+CypA"范式，正被十几家公司以各自的化学语言复述。

给出答案的人只有一个，抄答案的人可以有几十个。Revolution用一次洞察换来的时间窗口，正在肉眼可见地收窄。

它并非毫无防备。三复合体平台的专利、RAS(ON)双药的联合治疗、五个III期试验构成的证据网络，都是真实存在的护城河。但专利保护的是化合物，保护不了"思路"。

先发陷阱：6亿美元的墓志铭

最锋利的一刀来自历史。

第一代KRAS药物的账本：sotorasib在2025年的全球销售额约3.6亿-4.0亿美元，adagrasib约2.05亿美元。两款划时代药物加起来，一年只卖了约6亿美元。

业界对此有句近乎刻薄的评语："KRAS撑起了25%的人类癌症，却只换来不到1%的肿瘤药收入。"

安进是FIC，打破了一道四十年的魔咒，拿到了教科书上的一页，却没拿到商业上的果实。第一个证明可能性的人，往往不是最后收割的人。

今天的Revolution站在同一个位置。445亿美元市值的对面，是2026年约1亿-1.5亿美元的销售共识。它拿到的是一张巨额期票，不是现金。

挑战者的剧本已经写好。选择放过HRAS和NRAS的泛KRAS抑制剂里，加科思的JAB-23E73给出了一个标准的"me-better"样本：在胰腺癌二线患者中ORR达38.5%，疗效与先行者同量级；3级及以上不良反应发生率仅14%，皮疹14%，口腔炎仅1.2%且无3级及以上不良反应。对比daraxonrasib的全身性皮疹、口腔炎、腹泻乃至ILD警告，安全性差距一目了然。2025年12月，阿斯利康以1亿美元首付加最高19.15亿美元里程碑拿下中国以外的全球权益，刷新国产小分子抗癌药对外授权纪录。

一些分析师已经把话挑明：daraxonrasib的副作用为后来者留下了差异化竞争的空间。疗效相似、安全性更好，医药史上最经典的颠覆路径。

三道关口

这张期票能不能兑现？看三道关口。

第一道，一线能否复制二线。RASolute 302在经治人群中把中位OS从6.7个月拉到13.2个月，HR=0.40，死亡风险降低60%，胰腺癌治疗史上从未出现过的数字。但RASolute 303（一线）才刚启动，还把人群扩展到RAS野生型。标准治疗前移，daraxonrasib必须证明叠加获益，而不只是替代不耐受化疗者。

第二道，NSCLC和CRC能否兑现。当前估值所依赖的，只是胰腺癌获批上市的结果，NSCLC与CRC的临床结果和获批情况仍有变数。

第三道，支付与可及性。每月3.98万美元，年化约47.8万美元，约合人民币322万元。商保患者自付可低至0美元，但胰腺癌患者以老年人为主，Medicare Part D将承担大部分费用。支付方的态度，直接决定销售曲线的斜率。

另一件事：2026年8月10日，Revolution把四款RAS(ON)抑制剂在中国、东南亚、新西兰等约20亿人口市场的权益独家授予百济神州，换取对方出资并承担一项全球III期。既是借力，也坦承了一家biotech独立吃下全球RAS市场的不现实。

同年1月，默沙东带着280亿-320亿美元上门，被拒。三个月后，RASolute 302读出，股价从年初的79.65美元涨到今天的207.68美元。

如果当时以300亿美元卖掉，今天的445亿与股东毫无关系。这是RAS十年史上最漂亮的一次判断，也是一次代价高昂的自信。

真正的稀缺品

回到开头的问题：后来者为什么能摘得RAS最大的果实？

它摘的不是"第一个"，却是"最难的"那个。

安进和Mirati证明了RAS可以被抑制，可他们点中的是圆盘边缘那颗最容易够到的果子。胰腺癌，RAS依赖度最高、预后最差、未满足需求最迫切的癌种，它的G12D、G12V等泛RAS突变，需要一次从"找口袋"到"造口袋"的范式跃迁才够得着。

药物研发里真正稀缺的，不是把路走完的体力，是在没有路的地方指出方向的那一次判断。合成类似化合物、跑生物学验证、推进临床，这些步骤难，但可以被拆解、被外包，资本砸下去还能加速。而"用CypA造一个原本不存在的界面"这个念头，被想到之前价值为零，被想到之后价值445亿美元。

只是故事还远未终局。

安进用一个分子证明了RAS可以被抑制，赢得了历史；Revolution用一个平台证明了RAS可以被驯服，赢得了预期。但历史与预期，都不是现金。第一代KRAS品类用五年只做到6亿美元年销售，那块墓碑至今立在赛道入口，提醒每一个后来者：先发者证明可能性，后来者收割市场；但如果后来者拿不出比先发者更好的答案，它就会变成下一个先发者。

泛RAS这颗空悬了四十年的果子，终于有人伸手摘到了。它最终甜不甜，要看那条从二线通往一线、从胰腺癌通往肺癌与肠癌的路，能不能真的走成高速公路。

毕竟，最大的收获从来不奖给第一个爬上树的人，而奖给那个把果子摘下来、还能让所有人都吃得起的人。