GLP-1封神，就差这一关了？

前几天重新过了一遍GLP-1覆盖的28个适应症Landscape。

最早围绕降糖开发的药，已沿着肥胖和代谢的主线，把触角伸向了几乎所有主要器官领域。

回看这张图，感觉GLP-1距离封神还差CNS领域的拼图！

前面的适应症，无论肾脏、心血管、OSA还是膝骨关节炎，大都还是减重→改善代谢→改善下游疾病的逻辑。

但如果GLP-1能真正改变人的饮酒、吸烟、阿片使用、抑郁复发，甚至神经退行，那就是真的吊爆了。

到了这里，它才真正跨出传统代谢疾病的边界。

CNS有三个完全不同的难点。分别是成瘾、精神疾病和神经退行性疾病。

01

GLP-1一直和大脑有关

GLP-1不只是肠道分泌、跑去胰腺降血糖的激素，本身就是身体和大脑间的一套信号系统。

吃完东西后肠道释放GLP-1、PYY、CCK 等信号，把“能量差不多够了”传给脑干和下丘脑；

而脑内也存在GLP-1神经元网络，参与摄食、应激和奖赏调节。

来自肠道的GLP-1、PYY等信号参与下丘脑能量调控，影响饥饿和饱腹相关神经元，最终让进食停下来。

就跟前几天发的文章

老铁们在评论区的互动反馈：不只吃得少了，但用药期间吃过某种东西、恰好又发生了明显恶心或者反胃，后来甚至再闻到那个味道都受不了，但这情况仅在部分患者中出现！

这其实不是口味变了，背后可能真有一套神经机制。

一篇研究《Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion》。

研究者发现GLP-1带来的“吃饱了”和“这个东西让我很难受”，由不同的脑干神经回路驱动。

孤束核的部分GLP-1受体神经元更偏向饱腹，而最后区的GLP-1受体神经元则更容易产生厌恶。

换句话说，少吃和恶心虽一起出现，大脑处理它们的线路并不完全一样。

所以如果把 GLP-1 理解成一套“身体状态如何影响大脑行为”的信号系统，后面三类 CNS 疾病就顺很多了。

最靠近的是成瘾：GLP-1 如果能降低食物的吸引力和还想再来一点的冲动，自然会有人去问，它能不能同样影响酒精、尼古丁和阿片带来的渴求与复吸。

再往外是抑郁、双相等精神疾病，因为奖赏系统不仅决定想不想要，也参与快感、动机、应激和情绪稳定，只是到了这里，代谢、炎症和情绪网络已经交织在一起。

最远一层才是 Alzheimer、Parkinson 这类神经退行性疾病，逻辑也随之发生变化，是 GLP-1 能不能改善脑胰岛素抵抗、神经炎症、线粒体和脑血管环境，最终产生神经保护。

这样三层其实是一条逐渐往外扩的路径：先影响行为，再碰情绪，最后挑战神经保护。越往外，离 GLP-1 已经被验证的生物学越远，难度也越高。

02

不同公司的战略明显不同

（1）礼来：从离GLP-1最近的一圈下手

礼来把GIP/GLP-1双激动剂brenipatide 单独去测试CNS 的边界。

目前围绕RENEW已经开了约10项临床，覆盖成瘾、精神疾病、呼吸、胃肠和肥胖，真正的大注压在了 CNS。

目前最值得关注的三项 III 期，分别是两项酒精使用障碍研究 RENEW-ALC-1 和 RENEW-ALC-2，各计划入组约 1,100 人，以及重度抑郁症 RENEW-MDD-1，计划入组约 1,000 人。也就是说，单这三项 CNS III 期，礼来就已经压上了大约 3,200 名患者。

（2）诺和诺德选择直接去撞最难的墙

相比下，诺和诺德过去在CNS上的策略几乎走了相反方向。

它手里已经有 semaglutide 这样的重磅炸弹，于是选择直接把产品往神经退行性疾病上平移。

最大的下注就是EVOKE和EVOKE+。

两项III期共纳入3808名早期症状性 Alzheimer患者，用口服semaglutide治疗两年，主要终点评估患者认知和功能恶化的速度。

但结果表明两项研究都没证明 semaglutide 能减慢Alzheimer的疾病进展，扩展治疗阶段随后停止。

（3）Biotech的干法更激进：

Biotech觉得既然做神经系统的药，就没必要拿最初为了糖尿病和肥胖优化的药。

Kariya Pharmaceuticals 的KP405是面向Parkinson开发的GLP-1/GIP双激动剂。

I期研究一开始就纳入健康受试者和Parkinson患者，评估安全性、药代和药效；截至8月，已完成入组 ，共88 人。

做神经退行疾病，需要重新考虑脑暴露、作用时间、受体组合，及病灶区域的药物浓度。

但这条路也没有想象中简单。

D&D Pharmatech/Neuraly开发的 NLY01，是脑穿透和抗小胶质细胞炎症作用的长效 GLP-1 受体激动剂。结果255名早期Parkinson患者的随机 II 期研究里，两个剂量组在 MDS-UPDRS II+III 上都没显著优于安慰剂。

所以BBB penetration虽重要，但最多只解决药物进入问题。

进去后剂量够不够、患者阶段对不对，才是真正的CNS药物开发

03

GLP-1也要走出舒适区

过去十年GLP-1靠减肥一路打副本，从糖尿病、肥胖到心、肝、肾和睡眠，本质上是吃代谢改善的红利。

CNS是第一次要求它脱掉减肥药这层装备，单挑一个真正陌生的Boss。

减多少公斤已不是它的优势，证明能够影响奖赏、渴求、情绪和行为，才是GLP-1成为比现在理解得更大的生物学平台的前提。

更多GLP-1 的深度资料欢迎加入胖猫的知识星球～