CMI丨焦石/周兆才/严斌团队发现p97介导的蛋白质稳态是调控胸腺T细胞发育的晚期阳性选择检查点

T 细胞是人体 适应性免疫系统的核心 组分之一 ，在感染 免疫 和肿瘤免疫 等过程 中 均 发挥重要作用 。 T 细胞发育 过程中 ，胸腺定植祖细胞从骨髓通过血液循环定植至胸腺， 之后 根据CD4和CD8表达， 历经双阴（DN）、双阳（DP）、单阳（SP） 等 一系列 精密调控 步骤而 完成 。其中 ，阳性选择成功与否决定了外周 T 细胞库的多样性和功能健全 。 尽管 T 细胞发育 机制 已被广泛研究，但细胞内蛋白质稳态 是否以及 如何 调控阳性选择 这一关键 “ 质 控 ” 过程，尤其是晚期阶段， 仍然不清楚 。

近日 ，复旦大学生命科学学院焦石研究员 、周兆才教授 及 复旦大学附属中山医院青浦分院严斌主任等联合 团队 在 Cellular & Molecular Immunology 期刊 在线发表题为 p97-Mediated Proteostasis Is a Checkpoint for Late-Stage Thymocyte Positive Selection 的研究论文。该研究发现p97介导的蛋白质稳态作为关键检查点，调控胸腺细胞晚期阳性选择，为CD4和CD8表达双阳向单阳
细胞的分化发育“保驾护航”（图一）。

图 一 . p97 介 导蛋白 质 稳态 调控 胸腺细胞阳性选择晚期发育

从 蛋白质稳态到药物研发 新 靶点

p97 （又名 VCP ） 是 进化上高度保守的 维持蛋白稳态的关键 ATP 酶 ， 负责将错误折叠或 泛素化 的 蛋白质运输至 蛋白酶体 进行 降解。 肿瘤细胞 常常 “ 劫持 ” p97 以便 在快速增殖过程中 维持 其 蛋白 质 稳态 。 因此 ， p97 是 肿瘤治疗 的 潜在靶点 ，相关研究众多，其中不乏靶向 p97 酶活的 药物研发临床试验 。然而 ， 由于 其 功能多样和表达广泛， p97 抑制剂具有较强副作用 。

周兆才团队 前期研究了 p97 在感染免疫和肿瘤免疫中的部分功能机制，发现小分子药物 通佐溴 铵（ TB ）可以靶向 p97 与其辅因子 Npl4 互作，特异性抑制肿瘤浸润调节性 T 细胞 （ Treg ） ，从而增强抗肿瘤免疫（ Nat Immunol 2024;EMBO J 2015 ） 。 本项研究 进一步 揭示了 p97 调控 胸腺细胞 晚期 阳性选择的重要功能， 不仅为 T 细胞 发育 补充 了新 机制 ，更为评估 p97 靶 向 药物 的安全性 提供 了 理论依据 。

p97 调控 T 细胞发育的非冗余 功能

研究团队 首先 通过构建 T 细胞特异的 p97 基因敲除小鼠（ CD4 Cre ;p97 Flox/ Flox ），发现 p97 缺失导致小鼠外周 T 细胞 显著 减少，出现类似淋巴 细胞 减少症的代偿性记忆表型。进一步研究表明， p97 缺失 导致 T 细胞发育特异性地卡在了阳性选择晚期。在 p97 缺失的胸腺中，大量 DP 细胞无法下调 CD69 ，停滞在阳性选择 晚期 阶段， 使得 CD8 谱系几乎无法生成 ， 暗示 p97 是胸腺细胞发育过程中的关键 “ 检查点 ” ，而 T 细胞这一发育阶段可能对 p97 介 导的蛋白质稳态高度敏感。

p97 调控 T 细胞发育的 双重机制

研究团队通过 转录组 和生化分析， 发现 p97 缺失导致 DP 胸腺细胞 内泛素化 蛋白堆积，引发内质网应激（ UPR ）反应，并最终通过上调促凋亡因子 CHOP 诱导细胞凋亡 ；这与 阳性选择 过程中 蛋白质合成 高度 活跃 相吻合 。 另一方面， p97 缺失特异性地导致 CD8 - SP 细胞表面的 IL-7 受体（ IL-7R ）表达下降，从而削弱了 IL-7R/JAK 信号， 限制 了 这些 细胞 生存和 成熟 。与 此一致 的是， 通过小分子激动剂 RO8191 激活 IL-7R 下游的 JAK 信号，能够 挽救 p97 缺失导致的 SP 发育缺陷。

对靶向 p97 药物研发的 潜在 意义

p97 是肿瘤治疗的 明星 靶点， 而 本研究 表明 其 酶活 抑制剂（如 CB-5083 ） 可能 不仅存在已知的眼部副作用， 还会扰乱甚至 破坏胸腺 T 细胞发育，对 适应性 免疫系统造成 严重 损伤。 针对这一 困境， 综合本研究以及团队此前关于 p97 调控 Treg 的相关研究来看， 与其 “ 一刀切 ” 地抑制 p97 酶活 ，不如靶向其 与 特定蛋白质互作 的分子 界面 （例如前述的 通佐溴铵 阻断 p97-Npl4 互作） ， 在精准干扰肿瘤细胞蛋白 质 稳态 并抑制肿瘤浸润 Treg 的同时，尽可能避免对正常 免疫系统特别是 T 细胞发育的毒性，从而 发展 “ 减毒增效 ” 治疗新 策略 。

该论文的通讯作者为 复旦大学生命科学学院焦石 研究员 、周兆才教授 及 复旦大学附属中山医院青浦分院严斌主任 ； 复旦大学附属中山医院青浦分院博士后俞瑞娴 、 上海市 第十人民医院 副研究员 张围红 为论文共同第一作者。

文章链接：DOI：10.1038/s41423-026-01466-z

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！