上海
现在环境里药物残留越来越多，哌罗匹隆作为常用精神类药物，在水体中被频繁检出，但它对水生生物会不会造成神经发育伤害目前还不太清楚。
基于此，2026年1月6日，华中科技大学附属武汉儿童医院龚红建等研究团队在Chemico-Biological Interactions杂志发表了“Multi-omics and in silico evidence reveal perospirone-induced developmental neurotoxicity in zebrafish via AKT/ FOXO3a-mediated apoptosis”利用多组学与计算机模拟证据揭示：哌罗匹隆通过AKT/FOXO3a介导的细胞凋亡诱导斑马鱼发育神经毒性。
本研究将斑马鱼胚胎在受精后5～120 hpf暴露于0.1、1、10 mg/L哌罗匹隆，5 dpf发现：1 mg/L组幼鱼运动活跃且出现焦虑样行为；10 mg/L组体长缩短、多动受抑，Caspase 9与Pro-Caspase 3表达升高，提示细胞凋亡激活。神经递质谱显示5-HIAA升高、多巴胺与谷氨酰胺降低；转录组富集5-羟色胺信号、氧化应激及FOXO/AKT通路。分子对接显示哌罗匹隆与AKT1高亲和力结合。多组学证实哌罗匹隆通过AKT/FOXO3a介导凋亡诱发发育神经毒性，该研究为阐明其环境风险与神经毒理特征提供依据。
图一 哌罗匹隆暴露对斑马鱼胚胎影响行为分析
哌罗匹隆暴露可影响斑马鱼胚胎 0–120 hpf 的形态、存活率及孵化情况。0.1 mg/L 组胚胎形态、存活率与孵化率与对照组无明显差异；1 mg/L和10 mg/L 组存活率降低、孵化延迟，呈浓度依赖性发育毒性。5 dpf 时，随哌罗匹隆浓度升高，幼鱼体长显著缩短，心包面积与卵黄囊面积明显增大，高浓度组生长迟缓、心包积液及卵黄囊肥大尤为明显。
触觉反应实验显示，中、高浓度组幼鱼刺激后多停留在中心区域，运动与探索行为减弱，低浓度组则外周区域活动增加。进一步运动行为检测（VisuTrack-AI，上海欣软）发现，1 mg/L 组总运动距离增加、轨迹密集，表现为多动及焦虑样行为；10 mg/L 组运动距离与活动范围显著降低，呈明显行为抑制。
综上，哌罗匹隆对斑马鱼存在剂量依赖性效应，低浓度影响轻微，高浓度可引发显著发育毒性与行为抑制。
图二 哌罗匹隆诱导斑马鱼胚胎发生剂量依赖性的神经元凋亡
作者采用多种凋亡检测方法，证实哌罗匹隆对斑马鱼胚胎具有神经毒性。AO 染色显示，随哌罗匹隆浓度升高，神经元凋亡呈剂量依赖性增加，荧光主要集中在神经组织；定量结果表明，1、10 mg/L 组凋亡水平较对照组分别升高约 2 倍和 2.5 倍，0.1 mg/L 组无显著差异。
Western blot 显示 Caspase-9、Cleaved Caspase-3 升高，Pro-Caspase-3 降低，提示线粒体介导的内源性凋亡通路被激活。TUNEL 染色及定量进一步证实，1 mg/L 哌罗匹隆可导致神经区域 DNA 片段化及 TUNEL 阳性细胞明显增多。
结果表明，哌罗匹隆以剂量依赖方式诱导斑马鱼胚胎神经元凋亡，通过激活内源性凋亡通路增加神经元死亡。
图三 哌罗匹隆通过 AKT/FOXO3a 信号通路诱导斑马鱼幼鱼神经毒性的机制
分子对接显示，盐酸哌罗匹隆与AKT1结合能为-7.88 kcal/mol，与ASP-292、LEU-156形成氢键。100 ns分子动力学模拟表明复合物整体稳定，氢键、SASA及主成分分析均支持二者可靠结合。
总结
这项研究表明，哌罗匹隆暴露与发育中斑马鱼胚胎的浓度依赖性神经毒理学效应相关，其潜在机制涉及AKT/FOXO3a信号通路的破坏。这些发现揭示了一种涉及神经递质失衡、昼夜节律紊乱以及AKT1介导的细胞凋亡的多方面神经毒性机制，为优化该新兴药物污染物的临床安全性及评估其环境风险提供了关键见解。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.cbi.2026.111904
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