北京
对于非临床毒理研究中的动物性别选择，多个ICH指导原则均有一致性的描述：一般应采用两种性别的动物进行毒理试验，若仅使用单一性别，必须阐明其合理性。比如ICH S6(R1)（生物制品的临床前安全性评价）第3.4节："一般应使用两种性别的动物，使用单一性别动物时应阐明其合理性。"ICH S9（抗肿瘤药物非临床评价指导原则）注释1："对于非啮齿类动物研究，给药组通常至少包括3只动物/性别/组，必要时，另设2只/性别/组作为恢复组。一般应采用两种性别的动物，如果采用特定的单性别应证明其合理性。"ICH M3(R2)（支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则）提到："通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。"。NMPA《药物重复给药毒性研究技术指导原则》中则对每组动物数量有明确要求，每个剂量组动物数，啮齿类一般不少于15只/性别（主试验组10只，恢复组5只），非啮齿类一般不少于5只/性别（主试验组3只，恢复组2只）。
那么对于临床拟单一性别用药的适应症，比如女性避孕、绝经相关血管舒缩症状、产后抑郁、性欲减退障碍、念珠菌病、前列腺癌等，临床前一般毒理研究通常采用单性别还是双性别开展呢？每组动物数按照双性别要求还是减半呢？关于这点，并未查到指南里面有具体要求。一种说法是，虽然目前申报的适应症对应单一性别，但未来可能拓展双性别适应症，所以建议采用双性别动物开展。自然也就不涉及每组动物数量减少问题。还有一种说法是，未来可能就是单一性别适应症，或者即使未来可能双性别，但未来还不知道在哪呢，目前只考虑单性别。对于这种情况，是不是每组动物数减半就可以呢？那么工业界真实实践情况是什么样的呢？笔者梳理了已上市的19款单性别适应症药物，一起来看下。
先看前9款药物（大部分为非肿瘤方向），如下表所示。
临床前一般毒理采用双性别设计的药物有：Pluvicto、Zurzuvae、Lynkuet、Vyleesi、Zulresso、Vivjoa、Nubeqa的短期研究多为雌雄各半。
临床前一般毒理采用单性别设计的药物有：Nextstellis全部为雌性动物；VEOZAH短期双性别、长期单性别（雌性）。
不难看出，只有Nextstellis这款药物采用了仅雌性动物开展一般毒理研究，但动物数量相对双性别适应症，无论大鼠还是食蟹猴，均是相当的，并未减少。当然，如果特别较真，大鼠少了那么几只，不过大鼠毒理15只/性别毕竟是国内要求。VEOZAH短期（4-5周）重复给药毒理研究采用的双性别，更长周期（13、26周）采用的单性别动物，但具体采用的动物数量未查到。Pluvicto的4周毒理采用的单性别，20只/雄性/组，既没有采用双性别的30只/组，也没有采用15只/性别的减半设计，而是介于二者之间的一个数量。其它6款药物都是按照双性别适应症的毒理方案设计的。
剩余10款药物全部都是肿瘤药物。这类药物比较特殊，很多都存在扩适应症的潜力。比如，Jemperli已上市的适应症既有子宫内膜癌，还有无满意替代治疗的dMMR 复发/晚期实体瘤，后者是个不限瘤种，更不限性别的适应症。更可况，Jemperli还有胃癌、非小细胞肺癌这些瘤种在研。TRUQAP既有乳腺癌上市，还有前列腺癌适应症后续获批，同时又有胰腺癌适应症在研。Trodelvy虽然早期获批的是乳腺癌，后续还上市了尿路上皮癌适应症，还有一堆其他实体瘤在研。Orgovyx虽然只批准了前列腺癌适应症，但也有子宫肌瘤和子宫内膜异位症在研。所以，对于抗肿瘤药物，大家的策略比较一致，基本都是按照双性别适应症进行规划的，自然就不涉及每组动物数量方面的争议。
最后
可以看出，对于大部分早期仅上市单一性别适应症，或者最终只上市单一性别适应症的药物，大部分还是采用雌雄各半的非临床设计。即使采用单一性别动物开展一般毒理研究，也不是单纯的动物数量减半，而是在减半基础上适当增加，甚至保留全额数量。毕竟，大部分药物的毒性表现是没有性别差异的，双性别动物数量的设计，主要还是为了评估整体毒性。
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