Protein & Cell | 张星/高峰/刘勇团队发现一种内源性HIF-1α激动剂—IPA

缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是机体感知和适应氧变化的核心转录因子。在缺氧条件下，HIF-1α稳定入核，调控超过2%的人类基因表达，参与代谢重编程、血管新生和细胞存活等关键过程【1】。然而，HIF-1α在常氧下半衰期极短（不足5分钟），经过脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化后与VHL蛋白结合，被泛素-蛋白酶体系统迅速降解【2】。众多研究表明HIF-1α的稳定在缺血/缺氧性疾病中具有明确的保护作用，但目前临床上仍缺乏安全、特异性的HIF-1α激动剂。现有策略多通过抑制PHD间接稳定HIF-1α，但长期使用存在诱发肿瘤和肺动脉高压等潜在风险【3】。因此，寻找内源性的HIF-1α激动剂，不仅是理解机体氧感知调控的重要方向，也为缺氧/缺血性心脏病的治疗提供了新思路。

近日，空军军医大学张星、高峰和刘勇教授团队在Protein & Cell上发表了题为Indole-3-propionic acid is anendogenicagonistof hypoxia-inducible factor-1α to protect the heart against hypoxia的研究论文【4】。该研究首次揭示，肠道菌群来源的色氨酸代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA）是一种内源性HIF-1α激动剂。IPA通过直接结合HIF-1α的P564位点，竞争性抑制其与VHL蛋白结合，从而稳定HIF-1α并激活下游保护性转录程序。这一发现不仅填补了HIF-1α特异性激活剂的空白，更揭示了肠道菌群代谢产物直接参与氧感知调控的全新机制。

研究团队首先在临床队列中发现，高原低氧暴露人群血浆和粪便中的IPA水平显著降低，且与心肌损伤标志物呈负相关。在模拟海拔6000米低压低氧的小鼠模型中，IPA的下降同样显著。外源性补充IPA可显著激活心脏HIF-1α信号通路，改善小鼠心功能，减轻心肌纤维化和凋亡，降低心肌损伤标志物。机制上，IPA不改变HIF-1α的转录水平，而是直接结合其P564脯氨酸残基，阻碍与VHL相互作用，抑制蛋白酶体降解。功能上，IPA选择性重编程心脏能量代谢，促进葡萄糖摄取和氧化，抑制脂肪酸氧化，从而降低氧耗，同时改善线粒体功能，防止乳酸堆积，赋予缺氧心肌更强代偿能力。

综上，该研究发现了一个新型内源性HIF-1α激动剂，揭示了肠道菌群代谢产物作为机体“化学信使”直接参与氧感知通路的全新机制。不同于目前临床上通过抑制PHD酶来间接稳定HIF-1α的药物（如罗沙司他），IPA作为HIF-1α的直接结合剂，作用位点更为精准，可能避免长期、广谱HIF-1α激活带来的风险。

空军医大学航空航天医学系博士研究生张子昂、硕士研究生虞森、李晗、实验师张鹏飞、联勤保障部队第九四〇医院检验科邢媛为该改论文的第一作者。空军军医大学航空航天医学系刘勇教授、高峰教授、张星教授为该论文的通讯作者。该研究得到了西安交通大学冯智辉教授、西北工业大学秦兴华教授和空军军医大学秦向阳教授等提供的技术支持。

https://doi.org/10.1093/procel/pwag067

制版人： 十一

参考文献

1. Y. Liu et al., Suppression of Myocardial Hypoxia-Inducible Factor-1alpha Compromises Metabolic Adaptation and Impairs Cardiac Function in Patients With Cyanotic Congenital Heart Disease During Puberty.Circulation143, 2254-2272 (2021).

2.P. H. Maxwell et al., The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis.Nature399, 271-275 (1999).

3.D. Gaete et al., HIF-Prolyl Hydroxylase Domain Proteins (PHDs) in Cancer-Potential Targets for Anti-Tumor Therapy?Cancers(Basel)13, (2021).

4. Z. Zhang et al., Indole-3-propionic acid is an endogenic agonist of hypoxia-inducible factor-1alpha to protect the heart against hypoxia.Protein Cell, (2026).

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