Cancer Cell | 陈洛南/张卫东及合作团队开发UniCure，赋能个体化肿瘤治疗与新药发现

同一种抗肿瘤药物，为何在不同患者身上产生不同的治疗响应？这一问题不仅与药物作用靶点有关，也受到肿瘤细胞状态、组织环境和患者个体差异的共同影响。近年来，大规模药物扰动转录组数据为理解药物作用提供了重要资源。然而，现有预测模型大多从肿瘤细胞系中学习，如何将这些知识迁移到真实患者，仍是个体化肿瘤治疗面临的重要挑战。

基础模型和患者来源肿瘤模型的发展，为解决这一问题提供了新的机会：前者能够从海量数据中学习生物与化学规律，后者则有助于保留患者肿瘤的个体特征。能否将二者结合，在给定患者肿瘤状态的基础上，预测不同药物会引起怎样的分子变化，并据此开展个体化药物筛选？

2026年9月9日，中科院分子细胞科学卓越创新中心/上海交通大学陈洛南、海军军医大学张卫东、深势科技温瀚、北京大学人民医院王姝、同济大学附属上海市肺科医院任胜祥及团队在Cancer Cell发表了题为“UniCure: A Multi-Modal Model for Predicting Personalized Cancer Therapy Response”的研究论文，开发了用于预测个体化肿瘤用药响应的多模态模型 UniCure。该研究将生物与化学基础模型相结合，利用大规模药物扰动数据训练，并通过患者来源肿瘤样细胞簇进行适配，建立了从转录组响应预测到个体化药物排序的研究框架。

连接药物结构与细胞状态，预测用药后的转录变化

在细胞层面，UniCure首先根据细胞用药前的基因表达状态，以及药物结构和剂量，预测用药后的转录组响应。在这一框架中，化学基础模型 Uni-Mol 负责表征药物分子，生物基础模型 UCE 负责表征细胞状态；研究团队进一步引入低秩适配技术（LoRA）和 FlexPert 交叉注意力模块，使模型能够在保留预训练知识的同时，学习药物与不同细胞环境之间的相互作用。

在群体转录组层面，团队采用分阶段训练，先建立稳定的细胞基线表征，再学习药物引起的表达变化。对于处理前后无法逐个细胞配对的数据，模型通过最大均值差异（MMD）学习细胞群体的分布变化，从而兼顾群体转录组与单细胞层面的扰动响应预测。

在患者个体样本层面，基于既有基础模型的预训练表征，UniCure进一步学习了约 190万条转录组扰动记录，覆盖超过 2.2万种化合物、166种细胞类型和24类组织。随后，研究利用肺腺癌、膀胱癌和三阴性乳腺癌的 345份患者来源肿瘤样细胞簇转录组谱 进行微调，将大规模数据中学习到的规律与患者来源样本相连接。

图1｜UniCure的整体框架与应用流程

从细胞系到患者，检验药物响应预测能力

在LINCS和sci-Plex等bulk及单细胞数据中(细胞层面)，UniCure在药物诱导的表达变化预测上优于其他方法，并能捕捉与药物作用机制和剂量相关的转录特征。当测试条件涉及训练中未出现的细胞系、化合物，乃至二者同时未出现时，模型仍表现出泛化能力。

在三类癌症的PTC数据中(Bulk转录组层面)，随着微调数据增加，模型对绝对表达和扰动变化的预测均得到改善，留出供体的交叉验证也支持其在新患者来源样本中的预测能力。研究进一步在来自198名患者、包含治疗前后共396份转录组谱的真实世界临床数据中开展回顾性评估(患者个体样本层面)，UniCure对治疗后绝对表达的预测相关性约为0.7，展示了从细胞系数据向患者层面迁移的应用潜力。

从转录组响应到药物排序，探索个体化治疗线索

UniCure依据药物对肿瘤异常表达特征的“逆转”程度，为候选化合物排序，即优先考虑预测扰动方向与肿瘤异常表达方向相反的化合物。研究在多个癌种中预测了约5000种化合物的响应，并构建患者个体化药物排序。

基于这些排序，团队在晚期乳腺癌和肾透明细胞癌队列中识别出具有不同生物学特征的患者亚群，多种具有相应癌种治疗适应证的药物也获得了较高优先级。进一步的回顾性分析显示，在肺腺癌和乳腺癌队列中，实际接受药物位于模型预测排序靠前的患者，其总体生存显著更好，提示UniCure的药物排序具有临床相关性。

UniCure驱动天然药物识别，发现抗肿瘤活性成分

研究团队进一步将UniCure 应用于天然药物候选化合物筛选，针对三阴性乳腺癌、肺腺癌和膀胱癌开展虚拟筛选，并综合模型预测排名与实验可行性，为每类癌症筛选两种高优先级候选化合物进行验证。这些候选在对应肿瘤细胞系中表现出剂量依赖性的生长抑制作用，并显著降低克隆形成能力；在相应患者来源的PTC模型中，也观察到剂量依赖性的抑制作用，而低排名阴性对照在所测范围内作用较弱或无明显作用。该研究将人工智能计算筛选与细胞系及患者来源模型验证相结合，展示了 UniCure 在天然药物活性成分发现与抗肿瘤药物筛选中的应用潜力。

综上，UniCure将生物与化学基础模型、大规模药物扰动数据和患者来源肿瘤模型整合到同一框架中，为从分子响应预测走向个体化药物优先级排序提供了新的研究路径，拓展了人工智能在天然药物及中药活性成分筛选中的应用空间，也为连接大规模临床前数据与患者个体差异提供了方法学支撑。随着患者来源数据的积累和多组学信息的融合，该框架有望为精准肿瘤治疗和中药新药发现提供新的技术支撑。

同济大学博士生陈泽熙和海军军医大学田赛赛讲师为论文共同第一作者。中科院分子细胞科学卓越创新中心/上海交通大学陈洛南教授、海军军医大学张卫东教授及田赛赛讲师、深势科技温瀚研究员、北京大学人民医院王姝教授和同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授 为共同通讯作者。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00348-X

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