JCI | 王洪/程涛/齐军元团队报道新型FLT3抑制剂XY0206，为破解AML耐药困境提供新思路

急性髓系白血病（AML）是一类进展迅速、复发率高、治疗难度大的血液系统恶性肿瘤。随着靶向治疗时代到来，FLT3抑制剂已成为FLT3突变AML的重要治疗手段。然而，临床上一个始终存在的难题是：即使患者初始获得缓解，残留白血病细胞仍可能在持续治疗压力下完成适应性进化，最终导致耐药和复发。

围绕这一关键临床问题，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王洪团队近年来持续开展AML靶向治疗耐药机制研究。团队此前发现，CHD7-ANGPT1轴可驱动AML多药耐药（Interdisciplinary Medicine, 2025）；进一步研究又揭示，FLT3抑制剂压力下，白血病细胞可通过p46-SHC1介导的FLT3信号重布线，转向依赖p38 MAPK应激适应通路（详见BioArt报道：）。这些研究共同提示：AML耐药并不是单一突变或单一通路变化，而是白血病细胞在治疗压力下形成的多层次适应性生存网络。

在这些工作基础上，团队进一步提出一个新的问题：如果耐药细胞并未完全摆脱FLT3，而是进入一种“对现有药物不敏感、但仍依赖FLT3中心信号”的状态，是否可以通过结构和机制上不同的新型FLT3抑制剂重新打击这类耐药白血病细胞？

近日，该团队在 Journal of Clinical Investigation 发表题为 XY0206 targets FLT3-dependent resistance states in acute myeloid leukemia 的研究论文，系统报道了一种新型FLT3抑制剂XY0206在复发/难治AML中的机制特征、抗耐药活性和早期临床转化价值。XY0206能够直接作用于FLT3并抑制STAT5、AKT和ERK信号，在FLT3-ITD AML细胞中诱导凋亡，并在多种FLT3依赖性耐药模型中保持抗白血病活性。

XY0206来源于一种获批用于多种实体瘤的抑制剂舒尼替尼的结构优化，但其创新性并不只是“老药改造”。研究团队通过生化激酶谱、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学发现，XY0206形成了以FLT3为中心的受体酪氨酸激酶抑制特征。换句话说，它不是单纯依靠广谱抑制“压低”白血病细胞活性，而是更集中地抑制FLT3驱动的白血病生存网络，从而减少传统多靶点药物可能带来的非特异性问题。

该研究最值得关注的是，XY0206在多个临床相关耐药场景中均显示出活性。对于FLT3-F691L这一可导致多种现有FLT3抑制剂交叉耐药的gatekeeper突变，XY0206仍保持纳摩尔级抑制活性。结构模拟和细胞热转移实验提示，F691L突变并未明显破坏XY0206与FLT3的稳定结合，为其克服该类靶点突变耐药提供了机制基础。

此外，研究还评估了微环境和长期药物压力诱导的耐药状态。在模拟骨髓微环境生长因子刺激的FGF2耐药模型中，吉瑞替尼和舒尼替尼药效受到削弱，而XY0206仍能维持较稳定的抗白血病作用，并持续抑制FLT3及下游信号。研究团队还建立了长期吉瑞替尼暴露诱导的耐药模型，发现XY0206可更有效地抑制耐药细胞增殖、诱导凋亡，并阻断FLT3、STAT5、AKT和ERK1/2磷酸化。值得注意的是，当耐药模型出现NRAS突变等下游旁路激活时，XY0206活性下降，提示其优势主要集中在仍保留FLT3依赖的耐药状态中。

因此，本研究提出了一个更精细的耐药理解框架：FLT3抑制剂耐药并不是简单的“FLT3依赖消失”，而是由不同信号依赖状态组成的连续谱。XY0206的价值正在于，它能够精准切入其中仍依赖FLT3中心信号的耐药亚群。

更重要的是，该研究还纳入了XY0206单药治疗复发/难治AML患者的I/II期临床试验数据。35例可分析患者中，XY0206总体复合完全缓解率为45.7%；在FLT3-ITD突变患者中，复合完全缓解率达到60.0%。在既往接受过FLT3抑制剂治疗的可评估FLT3-ITD患者中，也有部分患者获得缓解并随后接受造血干细胞移植。值得关注的是，围绕XY0206相关研究，团队形成的知识产权已成功转让给药企，实现了科研成果向产业端的转化，体现了该研究在血液肿瘤耐药治疗领域的应用前景。

这项研究不仅报道了一种具有差异化机制的新型FLT3抑制剂，更重要的是提出了“FLT3依赖性耐药状态”这一转化医学概念。它将团队此前关于AML耐药基因、耐药信号重塑和适应性生存网络的研究进一步推进到药物开发和临床验证层面，为复发/难治FLT3突变AML的精准分层治疗提供了新的理论依据和候选治疗策略。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王洪、程涛、齐军元、牛明明为该文章共同通讯作者；申龙、杨阳、许成华、姜波为共同第一作者。

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