上海
近日，上海科技大学生命学院盖景鹏课题组联合中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心于杰课题组在PNAS上发表了题为Structural basis of ligand recognition and gating in a heteromeric Deg-3/Des-2 nicotinic acetylcholine receptor 的研究论文。该工作揭示了秀丽隐杆线虫（C. elegans）听觉与伤害感觉受体Deg-3/Des-2如何识别化学信号并打开离子通道，为理解线虫感知声音、强烈触碰和低温等外界刺激提供了结构与功能基础。
Deg-3/Des-2属于Cys-loop受体超家族中的烟碱型乙酰胆碱受体家族，广泛存在于动物神经系统中，通常介导神经元之间以及神经元与肌肉之间的快速信号传递。与哺乳动物中常见的烟碱型乙酰胆碱受体不同，Deg-3/Des-2主要在线虫的感觉神经元中表达，由Deg-3和 Des-2两种α型亚基组装而成，并具有钙离子通透性。此前研究表明，Deg-3/Des-2参与线虫对强烈触觉、低温以及空气声波刺激的反应，因此是研究感觉信号转导的重要模型，也有望为开发新型抗蠕虫药物提供靶点。
本研究解析了Deg-3/Des-2在无配体结合状态，以及结合甜菜碱（betaine）或胆碱（choline）后的多个高分辨率结构。结果显示，该受体由2个Deg-3亚基和3个 Des-2亚基组成，形成一个五聚体通道。甜菜碱或胆碱结合后，会引发受体内部结构变化，推动跨膜区M2螺旋重新排列，打开离子通道（图1a-e，图2）。结合结构分析和电生理功能验证，研究团队解释了Deg-3/Des-2对甜菜碱响应更强、对胆碱和乙酰胆碱响应较弱的分子原因，揭示了这一线虫特异性受体不同于哺乳动物中传统烟碱型乙酰胆碱受体的配体识别和激活机制。
同时，本研究还鉴定了介导Deg-3/Des-2较高钙离子通透性的关键区域和关键氨基酸，发现Deg-3亚基中一段线虫特异性的N端α0螺旋参与调控受体脱敏过程（图1f和g）。这一结构元件在目前已知的哺乳动物同类受体中并不存在，提示亚基界面处的特定结构可通过调节亚基间耦联来影响Cys-loop受体的门控动力学，也为未来利用AI辅助蛋白设计探索相关离子通道的功能调控提供了新的思路。类似策略有望用于研究哺乳动物Cys-loop受体超家族成员，如烟碱型乙酰胆碱受体、GABA受体和甘氨酸受体等。
综上，该工作首次提供了仅由α型亚基组成的异源烟碱型乙酰胆碱受体的结构框架，阐明了Deg-3/Des-2的亚基组装、配体识别、通道开放和钙离子通透机制，为理解保守离子通道如何在进化中适应不同感觉功能提供了新的认识。
图1. Deg-3/Des-2的结构特征、配体识别与门控机制。a. 甜菜碱，胆碱和乙酰胆碱激活Deg-3/Des-2的全细胞电流示意图。b. 甜菜碱、胆碱和乙酰胆碱对Deg-3/Des-2激活的剂量-反应曲线。c. 甜菜碱和胆碱的化学结构及其原子模型相应的冷冻电镜密度。d. 甜菜碱结合状态下Deg-3/Des-2的整体结构。e. Deg-3与Des-2亚基M2螺旋在无配体结合状态（黄色）、甜菜碱结合中间态（绿色）及甜菜碱结合开放态（紫色）下的结构叠合图。
图2. Deg-3/Des-2受体的激活机制与构象变化。
上海科技大学生命学院盖景鹏课题组博士研究生宁莹洁、硕士研究生蒋琪琪，科研助理路子卓为本文共同第一作者。上海科技大学生命学院盖景鹏教授和中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心于杰研究员为本文共同通讯作者。
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2608998123
制版人： 十一
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