Nature | 利用人脑揭示电刺激如何重塑人脑组织

撰文|雪月

脑深部电刺激已经广泛用于帕金森病等神经系统疾病，并逐渐拓展到抑郁症、强迫症以及认知障碍等领域。过去的研究发现，对人脑特定区域进行电刺激甚至可以改善记忆，但一个关键问题始终没有得到充分回答：电刺激进入大脑之后，到底改变了什么？它只是暂时提高神经元的放电，还是能够真正重塑神经元之间的连接和协同活动？

近日，来自德州西南医学中心的Genevieve Konopka团队在Nature发表题为Stimulation modulates gene-linked cell assemblies in the human brain的文章 。研究发现人脑电刺激不仅增强神经元放电，还会通过激活特定基因调控程序重塑神经元集群，从而推动皮层网络的短期可塑性。

研究者利用极其珍贵的人脑手术组织，将多电极阵列记录、单核 RNA 测序和单核 ATAC 测序结合起来，从神经元放电、神经元集群到基因调控三个层面，解析电刺激如何改变人类皮层网络。

研究首先使用 12 名接受神经外科手术患者的颞叶皮层组织，将脑片放置在高密度微电极阵列上，记录刺激前后的神经活动。结果显示，电刺激后神经元整体放电明显增加，但不同类型神经元的反应并不相同：具有锥体神经元特征的细胞受到的影响明显强于中间神经元。这说明电刺激并不是简单地让所有神经元同时兴奋，而是具有一定的细胞类型选择性。

研究者进一步分析了神经元之间的协同活动。在大脑中，信息通常并不是由单个神经元编码，而是由一群神经元在几十毫秒内共同放电，这样的神经元群体被称为 cell assembly （神经元集群） 。研究人员在人脑离体皮层中识别出了 19 个稳定的神经元集群。刺激之后，这些集群的共同激活强度增加，强烈共同放电事件出现得更加频繁，而且神经元加入或退出不同集群的 “ 成员流动性 ” 也明显增加。 19 个集群中有 11 个表现出逐渐增强的共同活动。换句话说，电刺激不仅让神经元“放电更多”，还开始重新组织神经元之间“谁和谁一起活动”的关系。

研究者对刺激和未刺激的人脑组织进行了单核 RNA 测序和 ATAC 测序。结果发现，变化主要集中在兴奋性神经元，尤其是L3、L4和L5皮层神经元。刺激后， FOS 、 EGR1 、 ARC 、 NPAS4 等经典神经活动依赖基因快速升高，同时 BDNF 、 HOMER1 等与突触可塑性相关的基因也发生改变。染色质分析进一步发现，刺激后兴奋性神经元中调控元件与靶基因之间的连接增加约 24% ，其中 L3 IT 神经元变化尤其明显。这表明电刺激不仅改变了电活动，还启动了一整套与突触重塑相关的基因调控程序。

为了确认这些现象并非只存在于离体脑片，研究者进一步分析了 8 名患者接受术中皮层电刺激后的前额叶组织。刺激后 10—15 分钟取下组织并进行单核 RNA 测序，结果再次发现 FOS 、 EGR1 、 ARC 等活动相关基因上调。更重要的是，将活体刺激与离体实验进行比较后发现， L3 和 L5 兴奋性神经元在两种实验中表现出高度相似的分子响应 。其中 L5 神经元有 29 个基因在两种刺激条件下共同上调，包括 ARC 、 EGR1 、 IER2 和 NR4A1 等。作者因此提出，L3和L5神经元可能是电刺激重新组织皮层网络的重要“枢纽”：L3神经元负责协调局部皮层活动，而L5神经元则把信号进一步传递到其他皮层和皮层下区域。

此外，电刺激改变的并不只有神经元。星形胶质细胞、少突胶质细胞和微胶质细胞同样出现明显的基因表达变化，涉及突触支持、能量代谢和髓鞘调节等过程。这提示脑刺激影响的可能并非单一神经元，而是整个局部神经网络及其周围的胶质细胞系统。

这项研究的作者在人脑组织中建立了从电刺激、神经元活动变化、神经元集群重组到基因调控的完整联系，说明脑刺激能够同时影响神经网络活动和相关分子程序。由于刺激后的观察时间较短，目前这些变化主要反映短期神经可塑性，其长期效应仍需进一步研究。未来，通过明确不同刺激参数对特定神经元及其基因调控网络的影响，有望为更加精准的神经调控治疗提供机制基础 。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10879-9

制版人： 十一

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