Nature | 靶向PV中间神经元的可塑性可逆转成年神经发育障碍

撰文 | S

神经发育障碍包含自闭症谱系障碍、精神分裂症、双相情感障碍以及遗传性癫痫等 一系列 疾病，这类疾病起源于大脑早期发育阶段，大量风险基因突变会扰乱抑制 - 兴奋环路稳态，最终带来认知损伤、社交异常、癫痫易感性升高等一系列临床表现。长期以来领域内存在一种固有认知：早期发育阶段造成的环路损伤一旦形成，到成年阶段便难以修复，成年患者的干预手段也大多停留在对症缓解层面，很难从环路根源上逆转病理改变。

近日 ，来自麻省总医院、哈佛医学院的Amar Sahay团队在Nature上 发表研究Procognitive restoration of PV neuron plasticity in neurodevelopmental disorders，挑战了这一传统观点，提出经验依赖的小白蛋白阳性抑制性中间神经元（PV IN）可塑性是多种神经发育障碍汇聚的病理靶点，成年阶段靶向重建海马CA3/CA2环路PV中间神经元可塑性，足以逆转发育起源的环路异常、认知缺陷并抑制癫痫发作。

海马 DG‑CA3/CA2环路是编码空间记忆与社会记忆的核心环路，PV中间神经元作为快放电抑制性中间神经元，依靠苔藓纤维介导的前馈抑制精准调控锥体神经元放电，塑造神经元集群同步活动，同时参与尖波‑涟漪（SWR）等记忆巩固相关网络振荡。过往研究发现，学习、社会经历等外界经验可以重塑PV中间神经元：改变神经元自身内在兴奋性、重构轴突与胞周突触连接，调整前馈抑制强度，这套由外界经验驱动的多重细胞层面改变被研究者定义为经验依赖型PV IN可塑性。PV中间神经元功能受损广泛见于各类神经发育障碍，但不同疾 病纷繁的风险基因究竟如何汇聚到 PV中间神经元功能异常，一直缺少清晰的分子证据，同时成年大脑中调控这套可塑性的核心分子也尚未被系统挖掘。

为解决这一问题，研究人员设计了一套输入特异性的体内翻译组筛选体系，利用 RiboTag技术，特异性抓取PV中间神经元内正在翻译的mRNA。通过下调Ablim3模拟生理条件下苔藓纤维输入增强，激活PV中间神经元的经验可塑性程序，对比静息状态与激活状态PV中间神经元的翻译组，筛选得到一批经验依赖PVIN可塑性调控基因，命名为 experience - dependent PV - IN plasticity - associated genes （XPG） 。 其中， 上调的XPG基因集中出现大量自闭症、精神分裂症、双相障碍以及癫痫的高置信风险基因，包含转录因子、染色质调控分子、突触黏附分子等 ，大量自闭症相关 XPG同时和癫痫风险相关，这也与临床上自闭症患者癫痫高发的现象高度吻合。该结果提示，不同神经发育障碍众多风险基因，很可能共同指向PV中间神经元经验依赖性可塑性受损这一共通病理机制。

在众多候选 XPG当中，研究团队锁定同源盒转录因子Meis2开展深度功能验证。Meis2在海马PV中间神经元本底表达极低，但激活状态下显著上调，既往研究提示其参与GABA能神经元发育调控，但在成年海马PV中间神经元中的功能完全未知。研究选用Cntnap2敲除小鼠作为神经发育障碍风险模型，该模型可以复现PV中间神经元突触丢失、环路E/I失衡、认知缺陷以及成年后自发性癫痫等诸多表型。研究者首先观察到，野生型小鼠接受社会经验刺激之后，CA3/CA2的PV中间神经元会发生Meis2转录本与蛋白水平上调，伴随PV向锥体神经元的胞周突触数量增加；而在Cntnap2敲除小鼠中，社会刺激既无法诱导Meis2上调，也不能触发PV IN突触增生，从分子与结构层面证实该模型中经验依赖可塑性通路发生阻断。

接下来研究人员采用两套相互独立的病毒工具， S5E2增强子AAV以及Cre依赖DIO系统，特异性在成年小鼠CA3/CA2的PV中间神经元中过表达Meis2。令人惊喜的是，仅仅成年阶段的基因干预，就能够修复Cntnap2敲除小鼠PV中间神经元与锥体神经元之间胞周突触的解剖学缺陷。离体全细胞膜片钳记录进一步揭示背后环路层面的改变：Cntnap2敲除小鼠CA2锥体神经元存在典型的E/I失衡，兴奋性突触输入异常升高而抑制性输入减弱；PV中间神经元过表达Meis2之后，可 以显著降低锥体神经元过度的兴奋性输入，提升 GABA能抑制输入，将E/I比值恢复至接近野生型水平。除此之外，Meis2还可以修复PV中间神经元自身下降的内在兴奋性，恢复苔藓纤维通路介导的抑制性长时程抑制iLTD，而iLTD是调控海马内部信息流路由十分关键的突触可塑性形式。

进一步，研究人员探究环路层面的修复能否转化为行为表型改善。研究人员开展一系列行为学实验，新物体位置记忆任务以及社会识别记忆任务结果显示，成年 PV中间神经元过表达Meis2可以显著挽救Cntnap2敲除小鼠受损的空间记忆与社会识别记忆，但不会改变焦虑样行为以及新物体识别能力，说明干预效应主要作用于DG‑CA3/CA2环路介导的特定记忆功能。 借助Cal - Light神经元标记系统与在体局部场电位记录发现，Meis2的干预可以提升社会记忆相关神经元集群的重激活效率，并修复模型小鼠非快速眼动睡眠期受损的尖波 - 涟漪 （ SWR）振荡，从神经元集群与网络振荡层面解释了认知改善的内在机制。考虑到 Cntnap2敲除小鼠6月龄后会出现自发性癫痫，研究人员进一步植入ECoG电极开展长期脑电监测。结果显示，对照组Cntnap2敲除小鼠大部分个体频繁出现自发性癫痫，而成年PV中间神经元过表达Meis2之后，癫痫发作频率显著下降，发生癫痫的小鼠占比也明显降低，并且不会引发明显胶质增生等病理副作用。

总的来说，这项工作为神经发育障碍的机制研究和治疗策略打开全新的思路，证明了即便早期已经发生环路损伤，成年大脑PV中间神经元仍然保留可塑性潜能，通过上调关键转录因子重建经验依赖可塑性。当然该研究依旧存在不少局限，实验证据全部来自小鼠模型，距离临床转化仍有很长距离；AAV病毒实现脑区特定中间神经元靶向递送在人体中仍面临巨大技术门槛 。不同神经发育障碍风险基因背景下 XPG通路的扰动模式，Meis2下游各个靶基因分别介导哪一部分细胞表型，以及皮层PV中间神经元是否也适用这套干预逻辑，都值得未来进一步挖掘探索。总体而言，该研究把PV中间神经元经验依赖性可塑性确立为多种神经发育障碍的汇聚病理节点，也提示针对成年大脑可塑性进行靶向调控，或许是未来神经发育障碍治疗值得深耕的方向。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10907-8

制版人： 十一

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