Cell Rep｜1,150个完整基因组揭示肠道菌群的代谢分工及其健康关联

肠道菌群如何影响人体健康？要回答这一问题，仅列出一份细菌的“成员名单”还不够。同处肠道环境的微生物，既会竞争有限的营养资源，也能利用彼此产生的代谢物。这些竞争与互补关系共同参与群落的组装，并与宿主的生理状态密切相关。然而，丰度变化和共现关系主要反映统计关联，难以直接说明微生物之间存在怎样的代谢联系。

基因组尺度代谢模型（genome-scale metabolic models，GEMs）为解析这些联系提供了工具。但模型的可靠性取决于基因组信息是否完整：如果基因组组装遗漏了关键代谢基因，尤其是负责物质转运的基因，模型对细菌营养需求和代谢能力的判断就可能发生偏差。

近日，深圳华大生命科学研究院联合普洱学院、昆明医科大学第一附属医院等单位，在 Cell Reports 在线发表了题为Complete genome-derived metabolic interactions reveal the impact of gut ecology on human health 的研究论文。研究团队基于1,150个完整肠道细菌基因组构建代谢模型，提出四类微生物生态角色，并将这一框架用于炎症性肠病分析和多疾病分类，揭示了代谢互作信息在理解肠道微生态及其健康关联中的价值。

完整基因组，补上被遗漏的代谢功能

研究团队获得的1,150个完整环状基因组覆盖199个物种，包括966个分离菌株基因组，以及从混合培养样本中重新组装得到的184个环状宏基因组组装基因组。研究首先对966株同时具有完整与草图组装结果的菌株进行配对比较，以评估基因组完整性对代谢重建的影响。结果显示，完整组装与草图组装中特有的编码序列分别为49,288个和6,862个。草图组装特有序列整体更短，提示其中部分可能是组装断裂产生的片段。在代谢模型层面，每个完整基因组模型平均包含128个对应草图模型未能重建的反应。这些反应并非简单地增加模型规模，还可能改变对细菌与外界交换物质能力的判断。以乳球菌属（Lactococcus）为例，完整基因组模型恢复了多项铁摄取与转运反应，其中部分在草图模型中大多缺失。配对比较还发现，完整模型总体预测出更低的代谢互补指数和更高的竞争指数。这提示，基因组缺失可能使细菌看起来更加依赖其他成员，同时低估其与其他菌竞争资源的潜力。

竞争与互补背后，是基因组特征和生态位分化

在此基础上，研究团队计算了1,150株细菌两两之间的代谢竞争与互补指数：前者描述营养需求的重叠程度，后者衡量一株细菌合成的代谢物满足另一株需求的潜力。这些指标刻画的是基于代谢网络推断的互作潜力，并不等同于在肠道中实测到的物质交换。研究发现，亲缘关系较近的菌株往往具有更相似的代谢网络和更高的生态位重叠；基因组大小差异越大的菌株之间，互补潜力通常越高。这与“黑皇后假说”相吻合：部分微生物可能通过丢失某些代谢功能降低生存成本，同时依赖其他成员提供所需资源。供需分析也显示，一些被广泛需要的代谢物，其潜在生产能力集中在少数菌株中。有趣的是，代谢生态位更相似的细菌在真实人群中反而更容易共现。这提示，共同的环境偏好可能使潜在竞争者同时被肠道环境筛选出来。因此，共现不能直接等同于合作，资源需求重叠也不必然意味着彼此排斥。

四类生态角色，重新理解肠道菌群的功能分工

同一对细菌之间的互作具有方向性：一株菌可能更依赖另一株，而后者未必具有同等程度的依赖。研究团队比较每株菌在两个方向上的竞争与互补指数分布，据此将菌株划分为四类生态角色。活跃参与者（active players）的主动竞争和主动互补指标均相对较高；资源掠夺者（resource predators）表现为主动竞争较高、主动互补较低；资源利用者（resource utilizers）则相反；资源贡献者（resource contributors）的两项主动指标均相对较低，更多表现为被利用的资源节点或竞争的承受方。四类角色具有不同的基因组和代谢特征。活跃参与者的基因组较小，转运和交换反应占比较低；资源贡献者则拥有较大的基因组和较广的代谢能力。在计算机模拟的群落移除实验中，去除活跃参与者造成的代谢支持能力下降最明显，提示其在所模拟群落中可能具有较大的结构影响。不同角色还呈现出各自的代谢物交换特征，例如资源贡献者的L-丝氨酸摄取和丁酸分泌潜力。次级代谢产物生物合成基因簇的分布也与生态分组相关，提示营养交换可能与化学通讯、金属资源获取等功能相联系。生态角色与物种身份并非一一对应，同一物种的不同菌株也可能承担不同角色。

拆分生态角色，看见IBD中被整体分析掩盖的变化

这一分类框架能否帮助理解真实疾病中的菌群变化？研究团队分析了人类微生物组整合计划中的IBDMDB纵向队列，纳入130名受试者的951份宏基因组样本，比较溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）与非IBD对照。队列中的物种丰度通过代表基因组的生态标签映射到四类角色，并非直接追踪每一株细菌。结果显示，资源掠夺者和资源贡献者的时间变化轨迹，比整体菌群呈现出更明显的疾病相关偏离；UC中的资源利用者则失去了非IBD对照中随时间逐渐积累群落差异的模式。这说明，不同功能群体在疾病中的动态变化并不同步。按生态角色计算菌群失调程度，还揭示了整体分析未能检出的临床关联。在CD中，整体菌群失调评分与粪便钙卫蛋白无显著相关，而活跃参与者和资源掠夺者的评分与其显著正相关。CD的Harvey-Bradshaw疾病活动指数与活跃参与者、资源贡献者的失调评分相关；UC的简易临床结肠炎活动指数则与资源掠夺者评分的关联最强。在校正年龄、性别、用药、招募地点及同一受试者重复采样后，多数关键关联仍然显著，这支持生态分组能够提供整体菌群之外的信息。

同一种菌，也可能占据不同的代谢生态位

进一步分析至少包含10株菌的22个物种后，研究团队发现，代谢生态位差异广泛存在于物种内部。以长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）为例，不同菌株可按互作模式分为两个亚群。模型预测，亚群1具有分泌L-阿拉伯糖、为亚群2提供潜在底物的能力，两个亚群与其他物种的代谢物交换谱也有明显差异。在设定的西式饮食条件下，计算模拟显示，亚群1菌株单独培养时无法生长，与亚群2共同培养后则恢复生长；多数亚群2菌株也从这种组合中获益。相比之下，亚群2内部的配对更多表现为生长受抑。这些结果支持种内代谢互补的可能性，但仍需真实共培养实验验证。这也为微生物组干预提出了更细致的问题：一种细菌能否发挥作用，可能不仅取决于物种名称，还取决于具体菌株的代谢能力，以及它与现有群落是否相容。

把代谢网络中的关键菌，纳入疾病分类模型

除解析生态角色外，研究团队还整合菌群共现网络、代谢互补网络和代谢竞争网络，寻找处于重要连接位置的候选关键物种（putative keystone taxa）。三类网络分别识别出28、104和47个候选关键物种，其中22个同时位于两类代谢网络的关键位置。这里的“关键”依据网络拓扑判定，尚不等于经实验确认的生态必需性。研究进一步将这些候选关键物种的相对丰度作为特征，在涵盖IBD、肝硬化、房颤、结直肠癌等10类疾病的队列中，构建随机森林和梯度提升分类器。模型使用70%的数据训练和调参、30%的数据测试，训练阶段采用五折交叉验证，并以不同随机种子重复10次。与仅使用共现网络关键物种的模型相比，加入代谢网络信息后，疾病分类性能得到提升，房颤分类的AUROC超过0.9。代谢网络因此提供了一种筛选微生物组特征的思路，但这些结果仍属于既有队列中的模型评估，其泛化能力和临床价值有待独立前瞻性队列验证。

从代谢互作出发，理解微生态与健康

这项研究以完整基因组为起点，将代谢重建、生态分组与人群数据分析连接起来，为理解肠道微生物的功能组织提供了新的框架。它提示，评价肠道微生态既要关注哪些微生物发生变化，也需要考察它们的资源需求、潜在代谢交换及其在群落网络中的位置。研究目前主要覆盖来自健康人群的199个物种，尚不能代表全部肠道微生物多样性；模型推断也未能充分纳入基因调控、饮食、宿主因素和空间结构。未来结合患者来源菌株、代谢组学、体外共培养与悉生动物模型，有望进一步检验这些互作关系，并为菌株组合设计和微生态干预提供依据。

基因组多维解析技术全国重点实验室邹远强研究员、华大营养首席科学家肖亮、普洱学院赵锋教授、昆明医科大学孙杨教授为论文共同通讯作者。基因组多维解析技术全国重点实验室顾雨铮助理研究员、中国科学院大学-深圳华大生命科学研究院联合培养博士研究生王浩宇、云南华大基因研究院杨金龙、杭州华大序风曾涛为论文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117913

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘