【ACS Catal.】麦吉尔大学：光活化与镍催化结合实现Katritzky盐的脱氨基羰基化

导读

金属催化羰基化偶联反应是以CO为羰源来构建酯、酰胺及羧酸衍生物的高效模块化途径。此反应的底物通常为有机卤代烃，但其在自然界稀缺且需高能卤化试剂来制备。胺类来源丰富，其经转化为Katritzky盐后可作为亲电替代物参与成键反应。目前，虽然已有部分课题组已将其用于自由基羰基化及钴催化羰基化反应，但通常需要高压和苛刻条件，这限制了底物适用范围。此外，CO与低价镍的强配位作用会削弱催化剂还原能力，阻碍底物活化，致使镍催化Katritzky盐的羰基化偶联至今未有报道。鉴于可见光激发钯、镍催化剂可规避CO的失活效应并促进氧化加成与还原消除，这为利用可见光激发实现镍催化Katritzky盐的羰基化偶联提供了可行的途径。最近，加拿大麦吉尔大学（McGillUniversity）Bruce A. Arndtsen课题组报道了利用可见光活化的Katritzky盐实现了镍催化羰基化偶联反应。分析表明，该体系通过可见光光激发吡啶盐与氮供体之间形成的电子给体–受体（EDA）络合物，介导碳–氮键的断裂，进而实现镍介导的偶联反应，从而规避了一氧化碳配位对镍催化的经典抑制作用。相关成果发表在ACS Catal.2026, DOI: 10.1021/acscatal.6c05366上（Figure 1）。

（图片来源：ACS Catal.）

成果

作者初始探索了有机光氧化还原催化剂4CzIPN与镍催化体系协同活化Katritzky盐的可行性（Figure 2）。筛选后发现，蓝光照射下Katritzky盐1a与4CzIPN、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶/NiCl₂体系可经羰基化偶联以中等产率生成目标酰胺。但意外的是移除光催化剂后反应效率不变，表明其并未参与底物活化。进一步研究表明，多种配体均可适用，其中二酯基取代联吡啶L4效果最佳。预合成的(L4)NiCl₂配合物在THF中效率相当，反应可在空气氛围（产率44%）或1 atm CO下延长反应时间进行。无镍配合物或无光照时均无产物生成，证实二者缺一不可。此外，鉴于催化成键化学中亲核底物的多样性，作者以醇作亲核试剂，但在上述条件下几乎不反应，即使用Ni(COD)₂预催化剂亦然。而当将无机碱替换为DBU等碱后，催化活性得以恢复，可以以以71%的产率生成酯。

（图片来源：ACS Catal.）

从合成化学的角度来看，该光活化镍催化体系为Katritzky盐参与的羰基化偶联化学提供了最为温和且普适的方法。一系列仲烷基取代的Katritzky盐均可适用于该转化（Figure 3）。底物实例涵盖环状与非环状烷基单元，二者均可转化为相应的酰胺并取得良好产率（2a–2ee）。杂环类底物同样适用于该反应，例如四氢呋喃（2b）、四氢吡喃衍生物（2c）以及哌啶类（2k、2n）底物。该反应对多种官能团均表现出良好的兼容性，包括氨基甲酸酯（2j、2k、2p）、硫醚（2u）、甲磺酸酯（2m）、砜（2ee）、烯烃（2t）、酯基（2z）以及胺基（2q）。然而，伯烷基取代的Katritzky盐在该体系中未观察到反应发生，这可能是由于在镍配位层之外生成了活性更高的伯烷基自由基所致。

（图片来源：ACS Catal.）

此外，该体系还能够直接引入多种亲核试剂（Figure 4）。实例包括伯胺（3b、3d–3l）、仲胺（3c、3m、3n），以及亲核性较弱的苯胺衍生物（3o、3p）。含有配位性官能团的胺类底物同样适用于该反应，例如含呋喃（3b）或吡唑（3h）取代基的胺，以及源自阿托伐他汀（Atorvastatin，3f）和多巴胺（dopamine，3g）等多种生物活性分子的胺类衍生物。类似地，一系列伯醇和仲醇亦可作为偶联组分用于该化学，从而构建酯类产物，例如含酰亚胺（3q）、氨基甲酸酯（3r、3t）、异噁唑（3w）或噻唑（3v）取代基的醇类底物。此外，亲核性较弱的酚类衍生物也可成功引入该反应（3s、3v）。

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，作者着手探究该镍催化体系的作用机制。基于既往可见光活化烷基卤代烃羰基化反应的化学研究，作者认为镍催化剂的光激发可诱导吡啶盐的单电子还原，从而生成烷基自由基。对照实验表明，在TEMPO存在下进行催化反应会抑制酰胺的生成，并以较高产率生成环己基自由基被TEMPO捕集的产物4a。然而有趣的是，在不加镍催化剂的条件下进行同样的反应，同样能够生成烷基–TEMPO加合物，这表明镍催化剂并未参与Katritzky盐的活化过程。此外，单独的Katritzky盐或其与TEMPO共存时，均未观察到光诱导反应的发生。

已有研究表明，Katritzky盐可与电子给体形成电子给体–受体（EDA）加合物，进而经光激发产生烷基自由基。为探究该体系是否存在此途径，作者对各反应组分进行了紫外–可见光谱分析。结果显示，尽管Katritzky盐与苄胺底物在400 nm以上均无显著吸收，但二者的混合物在494 nm处出现了归属于EDA加合物的吸收峰（Figure 5a）。当以醇替换胺时，则未观察到此类络合物的生成，且对该混合物进行光激发亦不引发反应。然而，向该混合物中加入DBU后可再次形成EDA络合物。类似地，在TEMPO存在下对该混合物进行光照，可以较高产率生成自由基捕集产物4a。上述数据均表明，EDA加合物的光激发可引发电荷转移及片段化，生成三苯基吡啶与烷基自由基，从而启动催化循环。

Katritzky盐经EDA加合物形成而非经镍催化剂活化的机制，与该反应对多种配体的兼容性相一致，因为该配合物并未参与光化学过程。然而，在缺乏镍催化剂时作者并未观察到羰基化产物，表明镍参与捕集烷基自由基，并促使其后续与CO及亲核试剂的偶联。对照实验为此过程提供了初步认识：在CO与光照存在下，(L4)NiCl₂与过量苄胺反应可快速生成脲（1小时内产率80%，Figure 5b）。后者与镍被还原为Ni(0)的过程相符，且该物种在催化过程中可能因CO配位而得以稳定。尽管(L4)Ni(CO)₂配合物尚未见报道，但采用(Xantphos)NiCl₂进行类似的对照实验可清晰地观察到镍在此条件下的还原，其生成脲及结构明确的(Xantphos)Ni(CO)₂配合物。

综上所述，上述观察结果与Katritzky盐镍催化羰基化反应的一种独特路径相吻合（Figure 5c）。Katritzky盐与胺或DBU之间形成的EDA络合物经光激发，诱导单电子转移及片段化，生成烷基自由基。与此同时，镍盐催化剂在催化条件下被快速还原为Ni(0)。这两个过程的协同作用，有效地将Katritzky盐的活化与镍催化剂解耦。反之，镍在反应中的角色似乎在于捕集烷基自由基：若该过程发生于CO配位的Ni(0)配合物（A）上，则将直接生成由镍稳定的酰基配体，进而实现亲核试剂的引入并经还原消除生成产物。上述过程的耦合提供了一种低能垒的方法，得以高选择性地构建Katritzky盐参与的羰基化产物。

（图片来源：ACS Catal.）

总结

加拿大麦吉尔大学Bruce A. Arndtsen课题组发现可见光激发可实现Katritzky盐在镍催化羰基化反应中的应用。氮碱类化合物在该反应中至关重要，其原因在于它们可与Katritzky盐形成EDA加合物，从而实现光诱导自由基的生成及后续的镍催化偶联。二者的结合提供了一种普适性的策略，将Katritzky盐应用于羰基化反应，最终实现从胺类衍生物到酯类和酰胺类的转化。

论文信息

Dushyant Singh; Xinyu Zhan; Yiyang Ma; Bruce A. Arndtsen*

Merging Katritzky Salt Photoactivation with Nickel Catalysis: A Mild

and Versatile Approach to Deaminative Carbonylations

ACS Catal.2026, https://pubs.acs.org/accacs/article-abstract/doi/10.1021/acscatal.6c05366.

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