Immunity | 张林琦团队揭示机体SARS-CoV-1感染20年后对SARS-CoV-2感染的抗体印记效应与靶标特征

免疫印记，是 机体早期接触同源病毒，对后续 再次 感染或疫苗接种 类似病毒 后的免疫应答产生持续性影响。这一生物学现象最早在流感病毒研究中得到报道 。 然而，冠状病毒感染所建立的长期抗体 反应 印记在人体内如何动态演化，以及对应的 基因偏向与 表位识别特征，仍缺乏系统解析。免疫印记存在 能够 减弱机体对新型变异株的免疫应答，最终引起疫苗保护效力下降， 但同时又可以增强对保守表位的识别，提高免疫反应的广谱性，两者之间的相互协调和平衡，是疫苗和抗体药物研究领域 的 关键 科学问题。

2026 年9月7 日，清华大学基础医学院张林琦教授、首都医科大学附属北京佑安医院张彤教授 、清华大学 生命科学学院王新泉教授、 智能 产业研究院 / 电子工程系马剑竹副教授 以及 香港大学艾滋病研究所陈志伟教授 团队 在Immunity上在线发表了题为Twenty-year persistence of SARS-CoV-1 immune imprinting shapes antibody responses to SARS-CoV-2 infection的 研究论文 。 该研究纳入二十年间发生 SARS - CoV - 1（SARS - 1） 初次感染 与SARS - CoV - 2（SARS - 2） 突破性 感染的 队列 ，围绕 SARS‑1免疫印记开展多维度解析，揭示其持久性、分子基础与表位靶向偏好，同时验证了印记来源广谱中和抗体的保护效力。该成果作为张林琦教授团队 2023年 发表在 Immunity 期刊上关于 SARS ‑ 1初次感染 全谱抗体反应 的后续延伸工作， 进一步提供了关键科学证据，助力解析冠状病毒感染所形成的长期免疫印记 （ 详见BioArt报道： ） 。

首先，为量化不同冠状病毒的血清型差异，本研究基于 1932个中和滴度 数值 （ID 50 ）开展抗原 血清型图谱 分析。 在初次感染队列中， SARS - 1、SARS - 2 野生型（WT）、BF.7 和 XBB 分别形成独立抗原簇。当发生SARS - 2突破感染时，SARS - 1感染所建立的免疫印记可维持长达 20 年 ， 该印记效应显著缩短SARS - 1与SARS - 2毒株间的抗原距离，诱导血浆产生能够靶向SARS - 1 、 多种SARS - 2变异株以及蝙蝠冠状病毒WIV16的广谱强效中和抗体（图 1）。

为探究SARS- 1长效免疫印记的分子基础，本研究采用 张林琦教授团队建立的M abSeek 抗体求索平台 从外周记忆B细胞中分选单克隆抗体 并开展系统的基因与功能解析。 在 带有 SARS- 1印记 的S ARS-2 感染 队列中，约60%的单克隆抗体可同时交叉识别 SARS-1 和S ARS-2，37% 的单抗可以突破S ARS-1 的免疫印记， 仅识别SARS- 2，3% 的单抗仅 识别 SARS- 1 ， 很可能来源于2003年感染后留存的长寿记忆 B 细胞。在 没有 SARS- 1印记 的 SARS-2 突破性感染 队列中，超99%的单克隆抗体可交叉结合SARS- 2 W T与BF.7，仅 0.4% 可以突破 SARS- 2 W T 的免疫印记，仅 识别BF.7。上述分布特征与抗原 血清型图谱 相互印证，说明两个 突破性感染 队列的 免疫 应答存在本质差异 ： SARS- 1印记队列的 抗体 应答由长期记忆与序贯抗原暴露共同塑造， 而 SARS-2 突破感染 队列的 抗体 应答来源于 短期 疫苗诱导产生的免疫记忆。 通 过对单克隆抗体 的 表位 研究，与初次感染的队列相比， 带有 SARS-1印记 的突破性感染 队列中 的交叉反应 抗体主要 结合在病毒 受体结合域（RBD）的保守表位（Class 4 占比 36%，Class 5 占比 35%）；而 突破免疫印记的 SARS-2特异性抗体则主要 结合在R BD 上的高突变区（Class 1 and Class 2 ） 。S ARS-2 突破性感染的队列同样出现保守表位（ Class 4 和 Class 5 ） 抗体比例升高的现象。

为进一步阐释 SARS - 1与SARS - 2免疫印记的遗传基础， 该 研究分析了优势胚系 抗体 基因 的偏好性以及其重 轻链配对 特征。 SARS - 1免疫印记 倾向于胚系抗体 IGHV1 - 8和 I GHV4 - 39 ,而 SARS - 2诱导的免疫印记则富集 在 IGHV1 - 69 和 IGHV3 - 53/66。上述胚系基因使用模式与初次感染中观察到的规律一致，体现二者拥有截然不同的免疫起源与发育演化轨迹 ,提示两种冠状病毒抗原与人体抗体胚系之间复杂和独特的相互作用和选择关系 。

为从原子层面解析S ARS-1 免疫印记下抗体的表位特异性，研究团队通过 高分辨率冷冻电镜及晶体结构解析了 三株不同表位抗体 THZ937（Class 1）、THZ939（Class 2）和THZ65（Class 5） 与冠状病毒抗原的复合物结构 ，揭示了其识别保守表位与跨亚属中和 活性 的结构 学 基础。 该研究利用叙利亚仓鼠接触传播动物模型开展保护实验，鼻内预给药广谱中和抗体 THZ937（10 mg/kg），可完全清除EG.5.1感染仓鼠鼻甲与肺组织内的活病毒，病毒RNA载量下降3个数量级以上，并显著缓解呼吸道上皮病理损伤，抑制免疫细胞浸润 ，揭示印记抗体重要的生物学作用。

综上，本研究揭示了SARS-1感染造成的早期抗原印记，即便时隔二十年，仍会持续塑造后续SARS-2感染所诱导抗体应答的强度、广谱性与特异性，为理解呼吸道病毒的长期免疫应答规律以及指导新一代广谱冠状病毒疫苗和抗体药物的设计提供了重要科学依据。

清华大学基础医学院张林琦教授、首都医科大学附属北京佑安医院张彤教授 、 清华大学生命科学学院王新泉教授、清华 智能产 业研究院 /电子工程系 马剑竹副教授 及 香港大学艾滋病研究所陈志伟教授为本文共同通讯作者。清华大学基础医学院 张绮 副研究员、清华大学基础医学院陈鹏博士 、 清华大学 生命科学学院 郭 逢林博士 、香港大学李嘉诚医学院助理教授周润宏、 华深智药生物科技公司 郭 睿 涵、澳门城市大学葛 霄飞 助理教授以及清华大学基础医学院博士 生 杨 芊芊 为本文共同第一作者。 清华大学基础医学院博士生谢鑫、杨子卿、王瀚、 首都医科大学附属北京佑安医院 夏炜博士及北京协和医学院范俊平副主任医师和徐燕主任医师在本文也做出了突出贡献。

文章链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.08.009

制版人： 十一

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