浙江
肿瘤细胞的快速增殖依赖于代谢重编程，尿素循环的异常调控在多种癌症中已被报道，其在血液恶性肿瘤中的具体角色却长期未能阐明。2026年9月7日，清华大学江鹏教授团队联合中国医科大学王振宁教授、华中科技大学贺晓静教授和湖北工业大学唐景峰教授，在《自然-代谢》发表研究论文，该工作揭示了B细胞急性淋巴细胞白血病中酪氨酸激酶通过磷酸化ASS1驱动独特代谢循环，并阐明代谢物精氨基琥珀酸直接激活NT5C2酶促进嘌呤核苷合成及碳源供给的完整机制。
研究团队对临床B-ALL样本进行代谢组学分析后发现，白血病细胞中的精氨基琥珀酸和精氨酸含量异常升高，而瓜氨酸水平则相应降低。这些细胞几乎不表达尿素循环上游酶CPS1和OTC，但ASS1的蛋白水平没有明显变化，研究者因此推测ASS1活性可能受到翻译后修饰的调控。通过免疫沉淀和质谱分析，他们证实BCR-ABL酪氨酸激酶能够直接结合ASS1并磷酸化其第282位酪氨酸残基，该磷酸化事件改变了ASS1活性中心的构象，增强了酶与底物瓜氨酸的亲和力和催化效率。后续筛选表明ALK、JAK2、FGFR和PDGFR等多种与血液肿瘤相关的异常酪氨酸激酶均能磷酸化ASS1的Y282位点并增强其酶活，ASS1的酪氨酸磷酸化是多种酪氨酸激酶驱动型血液恶性肿瘤共有的代谢调控节点。
在明确ASS1的激活机制后，研究团队探索了其产物精氨基琥珀酸的下游功能。他们构建了ASS1敲除细胞和磷酸化失活突变体Y282F，发现ASS1活性对于维持白血病细胞增殖和系统性播散至关重要。代谢组学分析显示ASS1缺失或Y282F突变会显著降低肌苷、腺苷和鸟苷等嘌呤核苷水平，但不影响上游单核苷酸如AMP和IMP的含量，调控环节定位于核苷酸向核苷的转化步骤。利用表面等离子体共振和分子对接模拟，研究者证实精氨基琥珀酸能够作为直接配体与胞质5'-核苷酸酶II（NT5C2）结合，这种结合稳定了NT5C2效应口袋的关键α螺旋结构，变构激活了该酶的核苷酸水解活性。定点突变实验进一步揭示了一个两步激活模型，精氨基琥珀酸首先锚定效应口袋，随后稳定活性所需的螺旋构象，激活后的NT5C2催化单核苷酸去磷酸化生成可被细胞转运的核苷，这一过程直接维持了胞内嘌呤核苷池。
稳定同位素示踪实验显示，外源添加的13C标记肌苷和腺苷能被B-ALL细胞高效摄取，其核糖碳骨架直接进入糖酵解、磷酸戊糖途径和三羧酸循环等核心代谢通路。在含25毫摩尔葡萄糖的充足培养条件下，仍有相当比例的中间产物携带核苷来源的13C标记，当葡萄糖浓度降低或完全撤除时，核苷碳进入这些通路的比例会进一步大幅上升。研究团队据此提出白血病细胞存在一个能量消耗型的底物循环，即先合成单核苷酸，再通过NT5C2水解为核苷，最后将这些核苷作为碳源重新导入分解代谢以支持线粒体呼吸和生物合成。体内实验证实腹腔注射肌苷能完全挽救ASS1敲除导致的代谢缺陷和细胞活力下降，并在小鼠模型中显著恢复ASS1缺陷细胞在脾脏、外周血、淋巴结和中枢神经系统等组织的定植能力，同时明显延长了动物的生存期。该工作鉴定出精氨基琥珀酸作为一种新型信号代谢物的功能，并确立了酪氨酸激酶驱动的ASS1-NT5C2-嘌呤核苷代谢轴在B-ALL发病中的核心地位，为克服酪氨酸激酶抑制剂耐药性提供了ASS1和NT5C2这两个潜在治疗新靶点。
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