Nature丨可切除非小细胞肺癌中纳武利尤单抗获益的预测因子

撰文丨易

可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的围手术期免疫治疗已成为重要标准疗法，CheckMate 77T研究此前已证实纳武利尤单抗（nivolumab）联合含铂双药化疗新辅助及单药辅助治疗较安慰剂显著改善无事件生存（EFS）与病理完全缓解（pCR）率，并获得多国 批准 。然而，在携带特定临床或基因组高危特征（如可检测循环肿瘤DNA、分子残留病、非pCR、III期N2状态及KEAP1/STK11等驱动基因变异）的患者亚群中，哪些标志物能预测围手术期纳武利尤单抗的获益仍不明确。既往证据表明部分基因组变异患者从标准治疗中获益有限，但围手术期免疫在部分历史预后差亚组中展现潜力，因此 亟须 通过探索性生物标志物分析，在较长随访下系统评估ctDNA动态、基因组改变及多变量模型对疗效的预测价值，以指导精准患者筛选。

近日， 美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Tina Cascone在Nature期刊上发表题为Biomarkers of nivolumab benefit in resectable non-small cell lung cancer的研究论文，基于CheckMate 77T三期试验的生物标志物探索分析显示，围手术期纳武利尤单抗在可切除非小细胞肺癌中显著提升术前ctDNA清除率（66%对38%）与病理完全缓解率（清除者中50%对12%），且对携带KEAP1/STK11/CDKN2A/SMARCA4驱动基因变异者可将无事件生存风险比降至0.48；机器学习模型进一步确认术前ctDNA清除、非N2期、pCR及鳞状组织学为疗效延长的最强预测因子，为精准免疫获益人群筛选提供了高阶分子证据。

基于CheckMate 77T三期试验中位41.0个月随访的190例生物标志物可评估人群（纳武利尤单抗组98例、安慰剂组92例，合计占随机分配患者的41%），使用配对新辅助治疗前筛查肿瘤组织与≥1个研究时间点外周血样本的全外显子测序（WES）及超高灵敏度ctDNA动态监测方法，系统追踪了从新辅助起始、新辅助完成到辅助期中的分子演变轨迹，得到纳武利尤单抗组83例（85%）基线可检ctDNA、90例（92%）完成新辅助时可评估，其中76例双时间点可评价者66%（50/76）实现术前ctDNA清除且清除者中50%（25/50） 获得 病理完全缓解（pCR），而安慰剂组对应仅为38%（24/64）清除与12%（3/24）pCR；同时借助Sankey流图与MRD时间窗分析，得到辅助前MRD阴性者中纳武利尤单抗组8%（4/48）、安慰剂组20%（9/44）在辅助期转阳且全部疾病复发的转化规律，并以中位残余活肿瘤百分比佐证清除者原发灶退化至0%（纳武）对33%（安慰剂），明确了液体活检清除与手术病理及复发风险的强正向关联。

随后， 利用Kaplan–Meier生存分层与Cox比例风险模型（含单变量及校正吸烟状态、疾病分期、肿瘤组织学、PD-L1表达与TMB的多变量框架），对KRAS、KEAP1、STK11、TP53、CDKN2A、SMARCA4等驱动谱系进行亚组EFS拆解，得到了携带KEAP1、STK11、CDKN2A及SMARCA4单或共线变异者纳武利尤单抗较安慰剂HR 0.48、TP53突变且无KEAP1/STK11共变者HR 0.55的显著获益结果，且在无上述四基因变异者中HR为0.90无差异；进一步通过多元HR揭示安慰剂组带此类变异预后更差（多变HR 1.82），同时描述KRAS/TP53共变、KEAP1-STK11三重共变等频率图谱，厘清了非鳞与鳞癌中变异分布的异质性。

进一步， 引入随机生存森林机器学习算法以80%训练、20%测试分割构建预测架构，输入基线人口学、ctDNA清除、pCR及基因组标签与TMB/PD-L1等变量，总结出模型训练集Harrell C-index达0.79、测试集0.65，且术前ctDNA清除、非N2 NSCLC、pCR、鳞癌组织学及纳武给药为EFS延长前五位缩减风险因子（纯纳武亚群中pCR与高TMB跃居顶端，SMARCA4等预测权重偏低），并通过风险评分三分位在总人群中清晰分离高/中/低危Kaplan–Meier曲线，从而由多维变量重要性排序提供了可解释的临床预测尺规。

因此， 围手术期纳武利尤单抗在ctDNA清除与pCR介导下转化了传统难治基因型（如KEAP1/STK11/CDKN2A变异）的生存曲线，且机器学习锚定的术前清除与非N2等标签可前置识别获益人群，为可切除NSCLC精准免疫治疗标志物体系与后续患者富集策略提供了高阶证据 基础 。

综上所述，本研究基于CheckMate 77T三期试验41.0个月中位随访的生物标志物探索队列，证实围手术期纳武利尤单抗可将新辅助后ctDNA清除率由安慰剂组的38%提升至66%，且清除者中病理完全缓解率达50%（安慰剂组仅12%），而辅助前分子残留病阴性者若转阳则全部复发，揭示了液体活检动态演变对手术与生存结局的强预判价值。同时，携带KEAP1、STK11、CDKN2A和/或SMARCA4单或共线驱动变异的患者从纳武利尤单抗中获得显著无事件生存获益，逆转了此类基因组高危人群的历史不良预后；随机生存森林模型进一步锚定术前ctDNA清除、非N2期、pCR、鳞状肿瘤组织学及给药为延长生存的前五位预测因子（训练集一致性指数0.79）。该发现系统构建了从ctDNA实时监测、驱动基因重分层到机器学习智能预警的循证闭环，为可切除非小细胞肺癌围手术期免疫治疗的精准标志物体系与患者富集提供了坚实依据。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10925-6

制版人： 十一

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