上海
胸腺是T细胞发育的中枢免疫器官，却极易受损退化：衰老、放化疗、感染及免疫抑制药物均可致其萎缩，最终后果是削弱适应性免疫、增加感染、自身免疫病与肿瘤风险。先天胸腺发育不全或手术摘除更会显著升高全因死亡风险。多数再生策略（激素、细胞因子、细胞治疗、类器官等）疗效短暂，且在胸腺完全缺失或功能不可逆丧失时无效；唯一可能根治的异体胸腺移植亦起效缓慢并伴有高发的移植物抗宿主病（GVHD）。
近日，南京大学董磊教授、李颜教授、张峻峰教授团队在Advanced Science上在线发表了题为Intrasplenic Thymus Organogenesis from Injectable Tissue Fragments Restores Functional T-Cell Immunity的研究论文。该研究受脾脏独特微环境的启发，借助脾脏丰富的血管网络和支持性基质微环境的特点，开发了脾内胸腺再生（intrasplenic thymus regeneration, ISTR）技术，实现了快速的复杂结构的胸腺器官再生和全面的T细胞免疫重建。
与以往大多数器官功能重建的要求不同，恢复胸腺功能无法仅靠增加功能细胞的数量，而是高度依赖皮质—髓质等复杂空间结构的建立来完成对T细胞的“教育”。研究团队注意到，脾脏的结构、细胞组成和微环境与胸腺再生所需的关键条件高度契合：脾脏血供丰富、组织结构疏松，能够天然支持免疫细胞的存活，并且具备固有的系统性免疫耐受机制；此外，脾脏在应激状态下还参与造血，可为胸腺生成提供造血前体细胞储备。据此，团队提出脾脏是支持胸腺再生的理想异位“生态位”。
在该研究中，研究团队通过优化脾内胸腺移植的方法构建了ISTR策略，实现了快速再生具有完整皮质-髓质结构的异位胸腺（图1），并同时重建了多样性T细胞亚群和TCR库（图2）。
图1 脾内植入的胸腺组织块发育并形成了有组织的胸腺结构
图2 ISTR快速重建多样化的外周T细胞群
为了模拟更复杂的临床场景，该策略还在多种胸腺缺损模型中与临床常用的肌肉移植进行了平行比较，证明脾内移植物在发育速度、尺寸、空间结构的完整性上具有显著优势，同时ISTR输出T细胞的效率和质量也明显优于肌肉移植。重要的是，ISTR还显著减轻了GVHD的发生，相比肌肉移植更具安全性。
更有临床转化意义的是，这一现象在人源化小鼠模型中也得以复现。研究团队利用人胎儿胸腺将ISTR与造血干细胞移植相结合实现了在免疫缺陷小鼠中的人源胸腺再生和功能性T细胞快速重建，并且ISTR在人源化小鼠中的重建效果同样明显优于肌肉移植。
客观挑战与应用前景
该研究基于脾脏特殊的结构和组成将其作为胸腺再生的理想异位“生态位”。然而脾内注射操作可能具有潜在安全风险。但该团队此前在非人灵长类动物中的研究证实，超声引导下的经皮脾内注射不会引起脾脏质地和血液学指标的异常，具有良好的安全性，为ISTR的临床转化提供了重要支持。
ISTR技术的优势是能够利用培养胸腺组织块快速重建功能完备的T细胞免疫，同时降低移GVHD的风险，这将为先天性胸腺发育不全患儿、胸腺切除患者、造血干细胞移植后免疫重建困难的患者以及免疫功能衰退的老年人等重度胸腺缺损人群提供潜在的免疫重建策略，也为再生免疫学开辟新的思路。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77358
制版人：十一
学术合作组织
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