一粒药丸致上万婴儿畸形！FDA 新人 4 次驳回该药上市申请，她一个不字挽救了无数家庭

由于青霉素的大放异彩，二战结束后，所有药厂都希望通过研发新型抗生素攫取利润。

1953 年，瑞士一家名为 Ciba 制药企业在抗生素研发中合成了一种名为沙利度胺（Thalidomide）的谷氨酸衍生物。与其他抗生素相比，沙利度胺的抑菌性一般，故很快被 Ciba 淘汰。

彼时百废待兴的联邦德国，正急切地想重振自己的医药产业。其抗生素龙头企业格兰泰（Grünenthal GmbH）很快从 Ciba 接手这个「弃子」，这也成为医疗史上最臭名昭著事件的开端。

神药「反应停」

接手沙利度胺后，由纳粹党党员建立的格兰泰公司发现这种化合物虽抗菌性一般，却表现出了出乎意料的镇静作用。

格兰泰因此迅速调转方向，将所有资源都投入到相关的临床试验中。尽管当时的研究人员并未找到沙利度胺的作用机制，但它在小鼠中出色的安全性及其对恶心、呕吐优秀的抑制作用，在三年内就走向了市场。

「反应停」

1957 年，沙利度胺以「反应停」（Contergan）为商品名，在德国上市。格兰泰以在小鼠中未找到致死剂量为由，大肆宣传「反应停」的安全性，并强调孕妇与儿童都能使用。

由于对抑制早孕反应有极强的抑制作用，且几乎没有其他镇静类药物常有的成瘾性，「反应停」在二战后婴儿潮的最高峰被广泛用作孕妇的镇静剂。

到 1960 年，「反应停」已经在 46 个国家上市。它的销量迅速攀升，格兰泰的工厂不得不日夜不停地生产这种药物，仅西德一个地区，每天就要消耗一百万剂「反应停」。全球范围内每天使用这种药物的人超过两百万。

但就是这样的神药，在 FDA 那碰了钉子。

「FDA 新人」的坚守

1960 年，格兰泰与它在美国的合作伙伴梅雷尔公司叩响了 FDA 的大门，向 FDA 递交了沙利度胺的上市申请。负责沙利度胺的审评员是从医药研发行业转行，刚刚当上公务员的弗朗西丝（Frances Kelsey）。

弗朗西丝

图片来源：Smithsonian magazine

弗朗西丝出生于加拿大温哥华岛，后前往美国求学，并分别于 1938 年与 1950 年获得了芝加哥大学的药理学博士与医学博士学位。

在这段时间，她承担了美国医疗协会的编辑工作，负责审评新型疗法的论文。在获得医学博士学位后，弗朗西丝前往南达科他大学担任药理学教师，并同时作为医生开始执业。

从期刊编辑、到大学老师、最后成为临床医生，弗朗西丝的一生相当「斜杆」。但六年之后，弗朗西丝再次跳出了自己的舒适区，吃上了 FDA 的公家饭，成为了一名新药申请审评员。

而在几十个国家大行其道的「反应停」，就在弗朗西丝入职后经手的第一波新药申请名单中。

收到审评资料的弗朗西丝很快就注意到了「反应停」申报资料中的缺陷 —— 尽管「反应停」在临床试验中显示出了极佳的镇静作用，格兰泰和它的美国合作方并未提供足够的安全性数据，尤其缺乏对孕妇的安全性研究。

申请资料中提到的「无致死剂量」，让有着多年药理学积累的弗朗西丝感到不安。「是药三分毒」，是这位新任 FDA 审评员多年从事药理学研究得到的经验。几乎在同一时间，英国的一篇论文报道了「反应停」的末梢神经炎的副作用。这更加重了弗朗西丝的担忧。

在入职 FDA 之前，弗朗西丝曾进行过抗疟疾药物的研究。她的研究发现，与一些物种不同，成年兔子可以轻易代谢经典抗疟药物奎宁，胚胎期的兔子则完全没有代谢作用，而一些药物可以通过胎盘进入胚胎体内。

「反应停」的神经毒性以及自己的研究经历让弗朗西丝担心起它的胚胎毒性，这正是申报资料中所缺乏的。

格兰泰和梅雷尔公司觉得弗朗西丝不可理喻，每迟一天批准，给药厂带来的经济损失都无法估量。他们认为这款已经在 46 国大量使用的药物完全没有安全性风险，弗朗西丝是在故意刁难，让「反应停」无法进入全世界支付能力最强的美国市场。

在弗朗西丝的坚持下，梅雷尔公司只能不断地补充数据，但这些数据都没让弗朗西丝完全放下顾虑。真金白银的损失，让梅雷尔公司开始派人大量游说 FDA 高层，企图通过领导对弗朗西丝施压获得批准；同时，美国民众也开始指责 FDA 将这样一款声名远扬的「神药」拒之门外是对包括孕妇在内的患者不负责。

但尽管如此，弗朗西丝还是顶住了所有压力，以数据不足为由先后四次利用联邦法案拒绝了「反应停」的申请。

在最后一次拒绝后，药物警戒史上最大的丑闻爆发了。

「跌落神坛」

就在弗朗西丝与格兰泰陷入漫长拉扯的过程中。欧洲与澳大利亚的医生们发现本国新生儿的畸形率显著增加，而这些孩子的母亲，大多数在孕早期服用过「反应停」。

《柳叶刀》关于沙利度胺的报道

图片来源：The Lancet

进一步研究发现，在孕早期服用少量「反应停」，就会显著提高胎儿的畸形率。大量报道开始涌现，而 1961 年，由 W. G. Mcbride 发表在顶刊《柳叶刀》上关于「反应停」致畸性的论文，彻底终结了这场闹剧。随着越来越多证据的出现，「反应停」在各国开始退市。

患「海豹肢症」的受害者

据统计，「反应停」至少导致了 8000 名畸形儿的诞生。四肢的缺失与扭曲，让这种疾病被命名为「海豹肢症」，因为四肢的缺陷让这些可怜孩子的肢体形似海豹。

此外，还有约 7000 名婴儿因为「反应停」没能活着见到这个世界，因「反应停」在孕早期流产的案例更是难以估计。

尽管美国依旧有 17 名婴儿因为临床试验与违规用药受害，但在弗朗西丝的坚持下，美国没有批准这款药物，避免了「反应停」在美国战后婴儿潮中造成大范围影响。

弗朗西丝也因为在「反应停」事件中拯救了无数美国家庭，在 1962 年受到了肯尼迪颁发的总统奖章，成了美国历史上第二位获得该最高公民荣誉的女性。

肯尼迪给弗朗西丝颁发总统奖章

图片来源：芝加哥大学

「反应停事件」与弗朗西丝的坚持，是药物警戒史上最知名的药源性伤害事件，直接促进了药物审评史上美国知名法案《Kefauver-Harris 修正案》在 1962 年通过。

该法案确定了新药上市审批的必要程序，并赋予 FDA 法理上的巨大权利。该法案的内容，帮助 FDA 成为了世界新药审评的权威机构，并给后续其他国家建立药品注册管理制度树立了标杆。

至今，我们可以在各国的相关法律中看到该修正案的影子。

例如，2026 年 7 月 1 日，《中药注册管理专门规定》开始实施，对中药的安全性评估进行了更高的要求，将传统医学正式与现代药品注册管理制度接轨。

尽管所付出的代价过于惨痛，但现代医学的确在类似「反应停事件」的一系列惨剧中，变得更加完善，这也正是弗朗西丝们所希望看到。

参考资料：

1.沙利度胺的故事[J].中国食品药品监管.2019.9(188)

2.The Woman Who Stood BetweenAmerica anda Generation of 'Thalidomide Babies'

3.How a courageous physician-scientist saved the U.S. fromabirth-defects catastrophe - UChicago Medicine

4.Frances Oldham Kelsey:Medical reviewerfamousfor averting a public health tragedy | FDA

题图来源：图虫创意