【JACS】不对称有机催化构建N-桥联三环去甲吗啡烷骨架

导读

近日，韩国首尔国立大学Hyeung-Geun Park与Yongseok Kwon课题组报道了一种不对称有机催化方法，利用双功能金鸡纳生物碱（cinchona alkaloid）衍生的方酰胺（squaramide）催化剂，高效构建了含去甲吗啡烷（normorphan）骨架的N-桥接三环衍生物。3-羟基-2-吡咯酮与α,β-不饱和醛反应生成[4+2]环加成加合物作为中间体，随后经历骨架重排。机理研究和DFT计算表明，该催化剂通过双功能氢键供体/碱活化模式，既能协调初始环加成反应步骤，又能促进后续的重排过程。该方法能够高效构建一系列桥联去甲吗啡烷骨架，展现出优异的对映选择性和非对映选择性。此外，该策略还成功应用于(+)-Peduncularine的不对称全合成及相关类似物的制备，从而进一步证明了该策略的实用性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.6c09975）。

背景及出发点

构象确定、富含sp³-杂化的氮桥联多环骨架是生物活性分子设计中的重要结构单元，其能够提高结构多样性、展现良好的药理学性能，并与生物靶点形成三维互补作用。其中，去甲吗啡烷（normorphan）骨架（即6-氮杂双环[3.2.1]辛烷）尤为突出，是一类极具优势的分子骨架。它不仅存在于多种具有生物活性的天然产物中，也为药物化学与药物发现研究提供了一个通用的多功能平台（Figure 1a）。环加成反应是快速构建分子复杂度最强有力的策略之一，其能够在一步反应中同步构建多个化学键与立体中心，并且具备极佳的原子经济性（Figure 1b）。不对称催化的兴起，极大拓展了环加成反应的合成应用价值，使得种类繁多的生物活性天然产物与药物分子能够通过对映选择性方式合成。尽管已取得上述瞩目进展，环加成反应所能获得的结构多样性总体上仍受限于反应的π-组分，通常形成较为固定的环连接模式，从而限制了对具有非经典骨架、结构复杂且富含sp³-碳的分子框架的直接构建。为克服这一固有局限，骨架重排策略已成为一种极具吸引力的合成思路，其可将易得的环加成产物转化为结构差异的分子架构，从而为获得此前难以合成的多环骨架提供了新途径。前期，在环加成化学所使用的各类杂双烯体中，3-羟基-2-吡啶酮已成为一类用途广泛的砌块，可通过有机催化环加成反应构建结构多样的含氮杂环化合物（Figure 1c）。受此启发，近日，韩国首尔国立大学Hyeung-Geun Park与Yongseok Kwon课题组报道了一种对映选择性有机催化[4+2]环加成/骨架重排串联反应，能够高效构建N-桥联三环去甲吗啡烷骨架，具有优异的非对映选择性与对映选择性（Figure 1d）。

（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图文解析

首先，作者以3-羟基-2-吡啶酮（1a）和巴豆醛（2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以双金鸡纳生物碱衍生方酰胺（F）作为催化剂，1,4-二氧六环作为溶剂，在室温下反应，可以85%的收率得到产物3a，3a:3a′为14.4:1，ee为89%。

（Table 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者考察了3-羟基-2-吡啶酮中N-保护基对反应的影响（Table 2）。邻硝基苯磺酰基（o-nosyl）保护的衍生物能够以高收率得到产物，ee高达98%。将磺酰基部分换为对硝基苯磺酰基（p-nosyl）或采用2,4-二硝基苯磺酰基时，非对映选择性分别下降至4.2:1和2.8:1，对映选择性分别为96%和94%。给电子芳基磺酰基替代强吸电子的硝基苯磺酰基，非对映选择性提升至>20:1，但对映选择性分别降至81%和89%。采用非磺酰类保护基时反应完全不发生。鉴于其优异的对映选择性与稳定的反应活性，作者选择邻硝基苯磺酰基（o-nosyl）用于后续研究。

（Table 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者考察了α,β-不饱和醛的底物范围（Table 3）。研究结果表明，当α,β-不饱和醛底物中的R为不同取代的芳基、烷基、环烷基等时，均可与对甲苯磺酰基及邻硝基苯磺酰基保护的吡啶酮顺利进行反应，获得相应的产物3a-3j和4a-4z，具有良好的收率以及优异的非对映选择性与对映选择性。然而，该策略也存在一定的局限性，如3ab和3ac。

（Table 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对反应机理进行了研究（Figure 2）。¹H NMR滴定的实验现象与传统的双功能活化模型相吻合：在该模型中，叔胺与底物1a的酸性羟基发生作用，而方酰胺的NH供体则与底物2a的羰基相互作用（Figure 2a）。以甲基乙烯基酮为亲双烯体的对照实验结果表明，烯醛亲双烯体的醛基官能团对引发后续的骨架重排至关重要。同时，使用甲基乙烯基酮时观察到的内型/外型选择性较低，说明了在烯醛反应体系中观测到的高非对映选择性，并非仅仅来源于初始的环加成步骤，而是源于立体选择性环加成与后续重排过程的共同作用（Figure 2b）。

同位素标记实验结果表明，非对映选择性主要由环加成步骤本身决定，环加成后的差向异构化对最终观测到的立体化学结果无显著贡献（Figure 2c）。采用VTNA测定底物1a与2a的反应级数，以及催化剂F的初始速率分析结果表明，底物与催化剂的结合是可逆的，在催化剂结合的反应通路中存在部分饱和现象，随后发生催化剂介导的环加成/重排串联过程（Figure 2d）。次级动力学同位素效应（KIE）实验中，由于环加成中间体是可逆形成的，并与催化剂结合的底物保持预平衡，因此该数值应被理解为整个催化循环的KIE，而非对单个基元步骤的直接探测。在决速步骤中，烯醛来源的醛基官能团的电子环境或杂化状态发生了变化（Figure 2e）。

（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相关的理论计算，相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Figure3）。首先，烯醛（2a）与3-羟基-2-吡啶酮（1a）在双功能方酰胺催化剂的催化下，发生立体可控的可逆分步[4+2]环加成反应，生成可与催化剂结合的环加成中间体。其次，经催化剂辅助的骨架重排，从而转化为产物3a。该重排过程的机理路径包含吡啶酮介导的酰胺活化、C−N键断裂、分子内醛捕获以及酰基转移，最终得到目标产物3a。

（Figure 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通过相关的路线设计，成功实现了(+)-Peduncularine（30）（Schemes 1-3和Table 4）与Δ2,3-(+)-Peduncularine（36）（Scheme 4）的全合成，从而进一步证明了反应的实用性。

（Scheme 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Scheme 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Scheme 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Scheme 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

韩国首尔国立大学Hyeung-Geun Park与Yongseok Kwon课题组开发了一种有机催化串联反应策略：以简单的3-羟基-2-吡啶酮与α,β-不饱和醛为原料，经环加成及后续罕见的骨架重排过程，构建了具有去甲吗啡烷骨架的刚性、高sp³-碳占比的氮桥联三环骨架。该方法可在室温无金属条件下实现优异的非对映与对映选择性控制，且对多种官能团化烯醛底物均具有良好兼容性。机理研究表明，反应经历可逆环加成-催化剂辅助重排的串联路径，其立体化学结果由初始环加成与后续重排过程共同决定。此外，该策略的合成应用价值也通过(+)-Peduncularine（30）及Δ2,3-(+)-Peduncularine（36）的不对称全合成得到充分体现。

论文信息

Enantioselective Organocatalytic Construction of N‑Bridged Tricyclic Normorphan Skeleton: Application to the Total Synthesis of (+)-Peduncularine

So Hyun Jung, Ju Ha Baek, So Young Jang, Yongseok Kwon, Hyeung-Geun Park

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.6c09975

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