Cell丨空间多组学解码免疫抑制皮肤癌的微环境重塑

撰文|易

非黑色素瘤皮肤癌（NMSC，主要包括基底细胞癌BCC和皮肤鳞状细胞癌cSCC）是美国最常见的恶性肿瘤，其中cSCC侵袭性更强且发病率持续上升。免疫抑制（IS）个体（如实体器官移植受者、血液系统恶性肿瘤患者及自身免疫病患者）患NMSC的风险显著升高，例如移植受者发生cSCC的风险是免疫正常（IC）人群的65 - 250倍，且此类患者临床预后更差，5年总生存率和无病生存率均明显低于IC患者。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期cSCC治疗中显示出持久疗效，但IS患者因长期使用免疫抑制剂，接受系统性ICIs治疗时面临移植物排斥或原有疾病加重的风险，因此常被排除在免疫治疗临床试验之外，缺乏安全有效的治疗选择。现有研究对IS状态下NMSC肿瘤免疫微环境（TME）的空间结构与功能重塑机制认识不足，传统观点认为免疫抑制主要源于免疫细胞数量减少或淋巴细胞功能障碍，但这一解释无法完全阐明IS患者TME的独特特征。

近日，美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心Moran Amit，Kunal Rai，Michael R. Migden，Priyadharsini Nagarajan，Frederico O. Gleber-Netto和美国克利夫兰诊所研究院Daniel McGrail联合在Cell期刊发表题为Spatial biology reveals altered macrophage states in immunosuppressed non-melanoma skin cancer的研究论文， 通过整合空间多组学技术，揭示全身性免疫抑制并未显著减少非黑色素瘤皮肤癌中的免疫细胞总量，而是通过重塑巨噬细胞的空间分布、压缩T细胞克隆多样性及构建成纤维细胞介导的免疫屏障，破坏了先天与适应性免疫的协同作用，从而导致患者预后恶化。

首先， 研究团队 通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）对138例NMSC患者（83例免疫抑制、55例免疫正常）的CD45⁺免疫细胞进行系统性转录组解析，发现两组整体免疫细胞组成及亚群比例无显著差异，但生存分析显示免疫抑制患者5年总生存率（33.3% vs 68.8%）和无病生存率（24.2% vs 55.2%）均显著恶化，提示免疫功能障碍可能源于空间排布与交互模式的异常，而非单纯数量减少。

随后，利用多重免疫荧光（mIF）技术在组织原位定量免疫细胞，发现免疫抑制肿瘤的核心特征是肿瘤内CD68⁺巨噬细胞密度显著降低，且肿瘤区CD68⁺ PD-L1⁺巨噬细胞密度远低于基质区；外部队列验证进一步支持髓系细胞的排挤效应，且Kaplan-Meier分析显示基质区CD68⁺ PD-L1⁺高密度与免疫抑制患者更差预后相关， 提示 该群细胞在特定空间背景下可能扮演促瘤 功能 。

进一步，对巨噬细胞进行精细亚群分群，鉴定出6种功能异质亚群（炎症性、ECM降解型、脂质相关、增殖型、干扰素应答型及组织驻留巨噬细胞），发现免疫抑制样本中组织驻留巨噬细胞比例升高，而免疫正常样本中增殖型TAM更丰富；通路分析揭示免疫抑制背景下FCGR依赖性吞噬及IL-6/IL-17/IL-33等炎症信号普遍负向富集，印证了先天免疫效应功能受损。

与此同时，整合单细胞TCR测序发现，虽T细胞亚群丰度无差异，但免疫抑制样本中CD8⁺ T细胞毒性效应分子（GZMB/PRF1/IFNG）下调、耗竭标志物（PDCD1/CTLA4/TIGIT）上调，CD4⁺ T细胞富集免疫抑制程序；TCR克隆多样性显著压缩，超扩增克隆减少，CD8⁺亚群间克隆共享减弱，CD4⁺则出现幼稚/增殖/应激亚群的异常克隆重叠，揭示适应性免疫的克隆级缺陷。

紧接着， 研究团队 进行单细胞分辨率空间转录组分析，发现免疫抑制肿瘤中脂质相关TAM在瘤内生态位富集度降低，CD8⁺ T细胞更多滞留于肿瘤边缘而非浸润核心；基于stLearn的互作分析显示免疫抑制样本中B细胞、脂质相关TAM、增殖型TAM及单核细胞的相互作用节点显著减少，证实免疫细胞物理距离与交流频率双重受限。

随后，空间ATAC测序揭示表观遗传调控基础：免疫正常样本中肿瘤邻近CD68⁺ TAM富集MAF 基序 （驱动免疫调节功能），而免疫抑制样本成纤维细胞富集CUX1/RUNX1等炎症相关 基序 ，且巨噬细胞自身ATF3 基序 高富集，提示其处于转录水平抗炎稳态；空间映射显示免疫抑制样本中成纤维细胞与CD8⁺ T细胞/耗竭T细胞空间邻近性增强，形成 “ 成纤维细胞包裹T细胞 ” 的免疫屏障结构。

最后，通过第二独立队列的连续切片多组学验证及scMultiome整合分析， 研究 确认关键细胞类型与空间生态位在不同平台间高度一致；分层分析进一步明确：TCR多样性降低主要局限于cSCC而非BCC，血液系统恶性肿瘤患者CD4⁺ T细胞浸润显著低于移植受者，但髓系细胞的重塑在不同病因间高度保守。

综上所述， 本研究通过整合空间多组学技术，解析IS患者NMSC中免疫细胞（尤其是巨噬细胞和T细胞）的空间分布、转录特征、克隆多样性及表观遗传调控规律，发现系统性免疫抑制主要通过重塑巨噬细胞空间分布、压缩T细胞克隆库及构筑成纤维细胞介导的免疫屏障来削弱抗肿瘤免疫，这揭示免疫抑制状态下TME的重塑机制，为开发针对高风险IS患者的局部低毒免疫治疗策略提供理论基础。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.031

制版人： 十一

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