《人类科学技术史-402》分子生物学的早期研究

分子生物学的早期研究

分子生物学主要是在研究遗传的物质基础及遗传信息的传递中形成和发展的。

1.遗传学的发展

20世纪初，以孟德尔(1822-1884)遗传定律重新发现为转折，遗传学研究逐渐进入成熟时期。1903年，美国生物学家萨顿(1877-1916)和德国的鲍弗里(1862-1915)提出了遗传的染色体学说，认为遗传因子就在染色体上。1910年，美国人摩尔根(1866-1945)发表了关于果蝇性连锁遗传的论文，第一次将一个基因和一个具体的染色体的行为联系起来。此后，摩尔根和他的学生又发表了《遗传的物质基础》和《基因论》，系统地阐述了基因学说和染色体理论，证明了基因是染色体上的遗传单位。

细菌和噬菌体遗传学是遗传学发展的一个重要阶段。早在本世纪30年代，微生物学家施莱辛格(1913-)和埃利斯(1906-)就研究过噬菌体。

德尔布吕克(1906-1981)了解了埃利斯的研究工作后，认为噬菌体是研究基因复制的最有希望的材料。1942年，卢里亚(1912-)和安德逊(1911-)用电子显微镜揭示出噬菌体T2颗粒头部和尾部的详细结构。1946年，德尔布吕克和贝利用两个近缘噬菌体的突变体去感染细菌，在噬菌体后代中获得重组体。噬菌体遗传学开始形成了。美国细菌学家莱德伯格(1925-)研究了大肠杆菌的内部结构，并于1947年证明两个大肠杆菌细胞可以重组，于是开创了细菌遗传学。40年代中期开始的细菌附加体研究，既丰富了细胞质遗传理论，又为70年代基因工程准备了运载工具。

40年代以后，人们逐渐认识到核酸是基因的载体，遗传学研究又掀起一个新的热潮。物理学和化学向生物学的渗透，使遗传学又取得重大突破，产生分子遗传学。它一产生就超出遗传学范围，把分子水平的研究迅速扩展到生物学领域，从而形成分子生物学，引起生物学革命，又发展了遗传工程这一崭新的生物技术。

2.传统生物化学

到50年代初，在传统生物化学领域，对生物大分子化学结构的研究已取得丰硕成果。20年代，列文(1869-1940)等人发现核酸分为核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)两种类型。它们都是由不同的核苷酸组成的。列文根据当时较粗糙的分析方法得出的结果，错误地认为核酸中的4种碱基含量相等，于是提出了四核苷酸假说。1947-1952年，查哥夫(1905-)对核酸的4种碱基重新测定后，证明在DNA大分子中，嘌呤和嘧啶在总量上是相等的(T＋C＝A＋G)，其中腺嘌呤和胸腺嘧啶相等，鸟嘌呤和胞嘧啶相等，即A＝T，G＝C，但A＋T不一定等于C＋G。这一发现推翻了错误的四核苷酸假说，成为后来DNA双螺旋结构模型中碱基配对原则的实验依据。英国生物学家托德(1907-　）于1952年解决了核酸化学结构中长期混乱的难题，明确指出核酸是由磷酸二酯键把一个个核苷酸连接成一条长链。查哥夫和托德的研究使人们对核酸结构有了清晰的认识，为建立正确的DNA空间结构模型奠定了基础。

3.三个学派的工作

分子生物学是由生物大分子的晶体结构学、遗传的生物化学和遗传信息学的研究成果综合而产生的。50年代后，三个学派的研究工作由彼此独立转到融为一体，是导致分子生物学诞生至关重要的一步。

结构学派由一批结晶学家组成。1912年，X射线衍射晶体分析技术开始出现。1931-1935年，英国科学家阿斯布勒(1898-1961)和贝尔纳(1901-1971）用这种方法研究头发、羊毛这一类较大分子的结构。30年代末，他们又对核酸、蛋白质的结构进行分析，证明它们都是折叠、卷曲的长纤维。

美国著名结构化学家鲍林(1901-1994)于40年代肯定了肽键是蛋白质的基本结构，而且还有一种弱相互作用的氢键支持着肽链缠绕的结构。50年代初，他又根据结构化学规律提出蛋白质多肽骨架的α螺旋结构。鲍林的工作是DNA双螺旋结构建立的直接实验基础。

伦敦皇家学院的威尔金斯(1916-)和女科学家弗兰克林(1920-1958)也于1950-1951年系统地研究DNA的晶体结构。他们应用X射线衍射分析技术观察一种高度定向的DNA纤维，拍出了一张非常清楚的X射线衍射照片，从中可以得出DNA结构的重要数据。这张由弗兰克林拍摄的非常高超的照片对DNA结构模型的建立起到了极其重要的作用。

信息学派由玻尔和他的学生德尔布吕克所倡导。1932年，玻尔在题为《生命和光》的讲演中指出，不能把有机体简单地还原为化学的相互作用，也不可能存在与已知物理定律和化学定律不相容的某种特殊的生物学定律。他主张建立一个互补性的理论构架，使物理、化学规律和生物学规律调和起来。

德尔布吕克深受玻尔影响，把兴趣从物理转向生物学。他认为基因是一个大分子，用传统的化学方式不可能说明基因的功能；还强调研究比细菌更简单的病毒非常重要。他领导的噬菌体小组坚持不懈地研究了30年。

1944年，薛定谔发表了《生命是什么？》一书，用量子力学观点论证了基因的稳定性和基因突变的可能性。他认为，基因是无数同分异构的连续构成的非周期性晶体，其中巨大数量的排列组合构成了大量复杂的遗传密码。这些密码形成遗传信息。薛定谔这本著作在40-50年代产生了极大影响，曾使一批物理学家转向生物学研究领域。薛定谔把量子论和信息论引入生物学和遗传学，对分子生物学的产生起了很大的推动作用。有人将他的这本书称为"唤起生物学革命的小册子"。

信息学派最重要的成就是证明了DNA是遗传信息的载体。1944年，美国细菌学家艾弗里(1877-1955)同他的合作者用不同种的肺炎双球菌做转化实验，首次证明DNA是遗传信息的载体。但当时大多数科学家还囿于"四核苷酸"的错误假说，不肯承认这一结果，仍坚持认为：只有蛋白质才是遗传信息的载体。艾弗里等人尽管在实验中做出了发现，但没有勇气同旧的观念决裂。不过他们的工作对DNA的研究还是起到了推动作用。

40年代，德尔布吕克与卢里亚和赫尔希(1908-)组成了闻名世界的噬菌体小组。1952年，赫尔希和他的学生蔡斯(1921-)用同位素硫和磷分别标记噬菌体的蛋白质和DNA，发现当一个噬菌体感染一个细菌细胞时，噬菌体将它的DNA注射到细菌细胞中，而把蛋白质留在细胞外面；噬菌体DNA进入细菌细胞后，细菌开始合成噬菌体DNA，并给DNA包上蛋白质外壳，释放出许多同原来一模一样的噬菌体。DNA在噬菌体生活周期的这种连续性，证明DNA是遗传物质。这是DNA作为遗传物质的直接证据。这个结果立即得到公认，从此很少再有人相信蛋白质是遗传信息的载体了。有人认为，从这个实验中得到的知识对沃森和克里克生几个月内作出DNA结构模型，也许是最重要的刺激因素之一。

生化学派以美国生物学家比德尔(1903-)为代表。他研究遗传与代谢的关系以及基因是如何起作用的。1940年，比德尔和泰特姆(1909-1975)在链孢菌(即红色面包霉）开始做有关生化突变体的研究工作。他们发现，用X射线或紫外线处理链孢菌的孢子可使某些孢子变得不能在最低培养基上生长；如果在培养基中增加某种氨基酸或者核苷酸、维生素，它就能继续生长。这说明照射使某些个体失去合成某种物质的能力。实验证明，这种性状的变化是可以遗传的。这种突变体称为生化突变体。

比德尔等根据几百个生化突变型分析，认为一个基因的功能相当于一个特定的蛋白质(酶），每一个基因突变都影响着一种酶的活性，于是在1941年提出了"一个基因一个酶"的假说。它表明基因与遗传性状的关系并不是原先所认为的是直接对应的关系，而是每一基因都通过一种特殊的酶起作用。基因决定酶的形成，酶控制生化反应，从而控制代谢过程。这一假说使人们设想：基因是形成酶的一个模板。比德尔的发现对认识基因作用的性质有重大意义，很快被普遍接受。以后"一个基因一个酶"的学说被修正了，但它对分子遗传学的诞生起了促进作用。一个基因去控制细胞代谢方面只有一个功能的概念，曾推动人们去寻找这种功能。因此，这一学说的历史地位是应予以肯定的。

到1952年，三个学派在各自领域中都取得了一系列重要成果，为分子生物学诞生做好了充分准备。三条支流只有汇聚在一起才能成为波澜壮阔的大河。当时许多科学家努力将各派的研究成果进行综合，生物学的一场重大革命即将来临。