20年一千次失败之后，Moderna的癌症疫苗终于成功了

这段对话来自a16z播客，主持人是a16z生物健康团队普通合伙人Jorge Conde（乔治·康德），嘉宾是Moderna首席执行官斯特凡·班塞尔（Stéphane Bancel）。节目录制于2026年8月，围绕Moderna与默沙东（Merck）联合开展的个体化mRNA癌症治疗三期临床试验展开，试验对象是黑色素瘤患者，治疗方案是mRNA疫苗联合默沙东的免疫检查点抑制剂Keytruda（帕博利珠单抗）。

班塞尔并非第一次做客这档节目。2020年12月，他就曾坐在同一个镜头前，讲述Moderna如何在新冠病毒出现后迅速完成测序、"印刷"出一支疫苗，那期节目的标题叫《制造疫苗的机器》。差不多六年后，他带来了一个分量可能更重的故事：Moderna与默沙东从2015年就开始的这项合作，历经十年，终于交出了一份让整个领域为之震动的答卷——在此之前，癌症疫苗这条赛道已经走了二十多年，做过一千多次临床试验，全部以失败告终。

这份三期数据是2026年8月对外公布的，完整结果将在稍后的大型肿瘤学会议上正式发表。Moderna已经在与监管机构接触，希望能在2027年获批上市。对一个尝试了一千次都没能成功的领域来说，黑色素瘤只是班塞尔口中的"第一个"，他很清楚外界会追问：这次真的不一样吗。

1. 一场意外的"加时"：三期数据说了什么

按照班塞尔的说法，Moderna和默沙东在过去十年里投入研发的，是一种针对个体患者的mRNA癌症治疗方案。三期试验取得阳性结果，这是黑色素瘤领域第一次出现比单独使用Keytruda更有效的药物，也是癌症疫苗这个概念第一次真正跑通。试验达到了主要终点——无复发生存期，也就是患者的癌症是否复发或者是否死亡。更让Moderna团队意外的是，作为一次早期的中期分析，试验居然同时达到了次要终点：远处转移无进展生存期。这个指标本应需要更长时间才能成熟，因为它衡量的是原发肿瘤之外是否出现远处转移，而这次也提前达标了。

为了让外界理解这个结果的分量，班塞尔回顾了更早的二期数据。2026年春天的ASCO肿瘤学大会上，Moderna公布的二期随机对照试验显示，接受治疗五年后，约50%的患者达到了无复发生存，而对照组只使用Keytruda。在肿瘤学领域，五年生存被普遍视为"治愈"的标志。如果只看Moderna这一组的数据，五年后大约80%的患者处于无病状态。班塞尔透露，公司已经在与监管机构加快沟通递交流程，希望2027年就能让药物进入患者手中，马萨诸塞州的生产工厂也已经准备就绪。

2. "放狗"和"教狗"：Keytruda为什么不够用

"如果让我用一个非专业人士也能听懂的比喻，Keytruda基本上就是打开闸门，放出免疫系统的猎犬去攻击癌细胞。"班塞尔这样解释目前最主流的免疫疗法之一。当这类检查点抑制剂起效时，效果堪称神奇——五年后，那部分患者几乎等同于"治愈"，体内没有残留病灶。但根据Keytruda已公布的三期数据，五年无病生存的比例只有60%。也就是说，还有40%的患者，走完整个治疗流程，药物对他们并不起作用。

更棘手的是，这类检查点抑制剂虽然疗效显著，却经常伴随严重副作用，而且这些副作用和化疗、放疗完全不同——它们本质上是免疫系统疾病。班塞尔提到，无论是Keytruda还是其他公司的同类产品，接受治疗的患者最终可能出现1型糖尿病、狼疮、克罗恩病这类自身免疫疾病。当然，相比死于癌症，得上这些疾病仍然是"更好的选择"，这也是检查点抑制剂能成为标准疗法的原因。但对那40%没能从治疗中获益的患者来说，他们承受了自身免疫疾病的代价，却没能换来疗效。

这正是Moderna和默沙东在2015、2016年着手合作的出发点。当时Moderna实验室希望找到肿瘤免疫领域最优秀的公司之一，做一个方向完全不同的互补方案：利用公司在传染病疫苗上积累的经验，从患者肿瘤的基因序列出发，设计出一种能够教会免疫系统"该找什么"的产品。用他自己的比喻来说，如果Keytruda是放出猎犬，Moderna的方案就是在分子层面精确地告诉T细胞，你要找的东西具体长什么样，而这个特征恰好就长在患者的癌细胞上，好让T细胞精准地扑向目标，而不是漫无目的地乱跑。

3. 疫苗，但不是用来预防疾病的疫苗

留白之后是一个容易让人困惑的用词。这些患者本来就已经确诊癌症，为什么这种疗法还被称为"疫苗"？班塞尔解释，"疫苗"这个说法并非Moderna自创，而是整个领域沿用下来的叫法，过去那一千多次临床试验也都这么称呼自己的方案。原因在于它的作用机制和传统疫苗一致，都是"教育"免疫系统：新冠疫苗或流感疫苗，是在病毒真正感染身体之前先教会免疫系统识别病毒；而这种癌症疫苗，教的不是识别病毒，而是识别免疫系统本该注意到、却漏掉的癌细胞信号。

班塞尔提到一个如今在领域内已成共识的事实：我们每个人体内其实一直都存在癌细胞。无论是外部致癌因素，还是细胞正常复制过程中出现的DNA错配，都会不断产生带有突变的癌变细胞。健康的免疫系统训练有素，通常能在早期就发现并清除这些细胞。真正出问题的，是当癌症长大成形，免疫系统显然已经"看漏"了它。这时候的问题就变成了：怎么重新调校这套系统？在班塞尔看来，即便这是发生在确诊癌症之后的治疗性干预，本质依然是对免疫系统的一次"再教育"，这也是它被称为疫苗的原因。

4. 一千次失败之后，这一次到底哪里不同

场景切回到最开始的那个问题：这个领域尝试了二十多年，做过一千多次临床试验，全部失败，为什么Moderna和默沙东这次成功了？班塞尔认为答案有两个层面，一个是mRNA技术本身，一个是"个体化"这个思路——为每一位患者单独设计一款产品。

先说技术层面。班塞尔强调他只能代表Moderna自己的技术平台发言，因为不同的mRNA公司在脂质载体等具体设计上各不相同。以Moderna的技术为例，无论是新冠疫苗、流感疫苗，还是这次的癌症治疗，注射进肌肉后，mRNA会顺着淋巴系统抵达淋巴结，进入抗原呈递细胞（APC）——免疫系统里的关键组成部分。这一过程Moderna和瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet，该机构以颁发诺贝尔生理学或医学奖著称）此前已经共同验证并发表过。mRNA进入抗原呈递细胞后，会在细胞内部完成翻译，携带的信息从细胞"内部"直接呈现给免疫系统。班塞尔认为，这种从细胞内部完成抗原呈递的机制，正是mRNA技术区别于以往所有尝试的关键之处。

从新冠疫苗到癌症治疗，Moderna走的其实是同一条技术路线：把mRNA平台当作一台可以按需"打印"不同信息的机器，区别只在于这一次打印的信息，是某一位患者肿瘤独有的突变特征。

黑色素瘤的三期阳性结果，是这台机器第一次在癌症领域证明自己能跑通。班塞尔在采访开场就说过，这"是第一个，也会是后面很多个中的第一个"。一千次失败之后，Moderna和默沙东终于让免疫系统学会了它一直没能认出的东西。