一种药治不好乙肝，科学家改打组合拳（超80%单药未愈，GSK推序贯二期）

慢性乙型肝炎的功能性治愈，单靠一种药物很难覆盖所有患者。在Bepirovirsen的三期研究里，整体只有约19%的人实现停药后治愈，超过八成患者没有跨过门槛。面对这个数字，研发界给出的思路不再是找一种更强的单药，而是把几种作用不同的药物按步骤组合起来。

葛兰素史克公司已经启动Bepirovirsen与小核酸药物JNJ-3989的序贯二期联合试验，先用一种把抗原压低，再用另一种激活免疫。这类组合方案，正成为乙肝治愈赛道的主线方向。

现有的乙肝治疗已经能很好地控制病毒，却很难让人彻底摆脱药物。核苷或核苷酸类似物通过抑制病毒复制，把血液中的病毒DNA压到检测不到，但乙肝表面抗原依然留在血液里。表面抗原一天不清除，患者就一天不能停药。功能性治愈要解决的，正是怎么把表面抗原也降下来、让免疫系统接手。

▍ 第一步：核苷药先把病毒压住

联合方案的第一步，通常是已经在用了几十年的核苷或核苷酸类似物。这类药物包括恩替卡韦、替诺福韦等，作用直接而明确：抑制乙肝病毒的逆转录过程，让血液中的病毒DNA长期保持检测不到。它们是当前最成熟、可及性最高的治疗基石，也是后面所有治愈尝试的稳定底盘。

没有这一步，患者的病毒还在活跃复制，后续的小核酸和免疫手段都无从谈起。临床上，绝大多数准备进入治愈研究的受试者，都要求在入组前已经用核苷类药物把病毒DNA压稳至少一段时间。稳定的病毒抑制，为后面的降抗原和免疫唤醒提供了一个干净的起点。

这也解释了为什么联合方案通常以长期服药的患者为起点，而不是从初治人群直接尝试治愈。底盘越稳，后续步骤的变量越少。

▍ 第二步：小核酸把表面抗原降下来

联合方案的第二步，是用小核酸药物去对付那个最难啃的表面抗原。反义寡核苷酸和干扰RNA这两类技术，能够直接靶向乙肝病毒的核酸，减少病毒蛋白的产生，从而把血液里的表面抗原水平往下拉。Bepirovirsen属于反义寡核苷酸，恒瑞的HRS-5635和浩博的AHB-137则属于小干扰RNA，它们走的都是这条降抗原的路。

反义寡核苷酸和小干扰RNA技术路线不同，一个直接结合病毒信使核糖核酸、一个引导其降解，但目标一致，都是掐断表面抗原的来源。也正因为路径多样，后续组合时的搭配空间更大。

为什么先把抗原降下来这么关键。表面抗原本身就是一种持续刺激免疫系统的信号，抗原水平越高，免疫系统越被压制、越难以被唤醒。二期研究中已经看到，在表面抗原本就偏低的人群里，单用降抗原药物就能拿到更高的治愈比例。这提示一个现实路径：先用小核酸把抗原压到一个较低的水平，后面的免疫环节才更容易见效。

▍ 第三步：干扰素或疫苗唤醒免疫

联合方案的第三步，是在抗原降低之后，把患者自身的免疫重新动员起来。聚乙二醇干扰素是这一环里的老面孔，它通过多途径调节免疫，帮助身体维持对病毒的压制。另一条正在推进的路线是治疗性疫苗，例如远大赛威信的TVAX-008，用乙肝表面抗原加核心抗原配合佐剂，试图重新教会免疫系统识别并清除带毒细胞，目前已经进入三期临床。

这类疫苗的思路和单纯降抗原不同，它不急着把病毒蛋白清零，而是先训练免疫系统重新识别带毒细胞，再配合其他手段收尾。

这一步的意义在于巩固。降抗原解决了病毒蛋白太多的问题，但如果免疫系统始终不接手，停药之后病毒很容易卷土重来。只有在抗原降低的基础上，配合免疫手段让身体真正建立起对病毒的长期控制，功能性治愈才有可能在停药后维持住。

▍ 组合起来为什么比单药更有戏

把三步放在一起看，逻辑是连贯的。核苷药负责稳住病毒复制，小核酸负责压低表面抗原，干扰素或疫苗负责唤醒并巩固免疫。任何单一环节都不足以解决全部问题，但按顺序叠加，恰好对应了乙肝难以治愈的几个不同卡点。不同患者的卡点位置并不一样，有人抗原本就偏高，有人免疫始终起不来，有人病毒虽压住但病程已长。针对这些差异分别补上对应的一环，比用同一种药去硬碰所有状态更合理。

实际研发也已经朝这个方向走。葛兰素史克推进的Bepirovirsen联合JNJ-3989序贯试验，正是先用小核酸把表面抗原调控到更优区间，再用反义寡核苷酸激活免疫、清除病毒。除了这个组合，治疗性疫苗、衣壳抑制剂、口服小分子等多条路线也都在探索与现有药物的搭配。可以预见，未来真正能把治愈率明显推高的，更可能是一套针对不同患者状态量身组合的方案，单一药物很难独自覆盖所有卡点。

对当下的患者来说，这些联合方案多数还处在临床研究阶段，距离普遍用在门诊还有距离。已经确诊的人，坚持规范的核苷类治疗、定期复查，依然是当下最可靠的做法。联合治愈方案的成熟，会让更多人看到停药的可能，但它首先属于临床试验和后续获批的范畴。

本文为疾病治疗进展科普，不构成诊疗建议，也不替代面诊。具体病情请前往正规医院由专业医生评估。

参考资料